肺原发性淋巴瘤样肉芽肿型弥漫大B细胞淋巴瘤临床病理分析

　　摘要】目的　探讨肺原发性淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis, LG)，尤其是其进展为弥漫性大B细胞淋巴瘤时的临床病理特点、诊断与鉴别。方法　分析1例肺原发性淋巴瘤样肉芽肿型弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特点,行SP法免疫组化及原位杂交检测，并复习文献。结果　患者男性，38岁，临床上表现为间断发热、咳嗽、咳痰，CT示双肺多个境界清楚的圆形结节。 胸腔镜肺组织活检示大部分肺泡腔内可见纤维素及细胞渗出，大片凝固性坏死，血管周围可见异型细胞浸润，部分细胞体积较小，类圆形，可见散在体积较大细胞，异型性明显，有核仁。免疫组化：CK(-), EMA(-), Vimentin(+), LCA(+); CD68(-), Lys(-), CD20(+), CD79ax(弱+), CD3(-) , CD43(-), CD5(+) , CD30(+), TTF-1(-); MPO(-), CyclinD1(-), BCL2(+) , CD15(-), MUM1(大细胞+), CD10(-), BCL6(大细胞+), Ki-67(75%+)。原位杂交：EBER(40%+)。结论　肺原发性淋巴瘤样肉芽肿型弥漫大B细胞淋巴瘤是一种罕见的原发于肺的非霍奇金淋巴瘤，亦即肺原发性淋巴瘤样肉芽肿III型，与EBV感染有关。该病诊断困难，临床上需要与Wegener肉芽肿、结核、结节病等肺结节性病变鉴别。病理学上也需与结核、非特异性肉芽肿病、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤等鉴别。经形态学、免疫表型与临床、影像学相结合可明确诊断。

　　【关键词】 淋巴瘤;大B细胞;淋巴瘤样肉芽肿病;肺肿瘤;免疫组织化学

　　淋巴瘤样肉芽肿病( lymphomatoid granulomatosis，LG)，是由Liebow等于1972年提出的一种主要侵犯肺脏的血管中心性和血管破坏性淋巴增生性疾病[1]。Jaffe曾提出其为血管中心性淋巴细胞增生性病变的概念，认为它包括了良性-交界性-恶性一个谱系的变化，约有20% 最终可发展为弥漫性淋巴瘤 [2, 3]。20世纪90年代前后, 曾认为它属于结外血管中心性T细胞淋巴瘤。近年来，愈来愈多的证据表明多数LG系B细胞淋巴瘤[1] 。现在认为该病，尤其Ⅲ级病变是富于T细胞性EBV相关弥漫性大B细胞淋巴瘤。该病很少见，临床很容易误诊。本文报道1例肺原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(即肺淋巴瘤样肉芽肿Ⅲ级)，复习有关文献，探讨其临床、病理及影像学特点以及诊断与鉴别诊断。

　　1. 临床资料

　　1.1 病例 患者男，38岁，因间断发热、咳嗽、咳痰8个月，加重伴痰中带血5个月，于2008年10月13日入院。患者平素健康状况较差，吸烟17年，平均20支/日。查体：左侧呼吸运动减弱，听诊左下肺呼吸音弱，可闻及散在干湿罗音。肺部CT检查提示：1. 双肺肺癌(多中心)，纵隔淋巴结转移;左肺下叶部分肺不张;2. 右肺下叶钙化灶; 3. 左侧胸腔积液。腹部超声示：肝脾轻度肿大。血沉40mm/h。于2008年10月27日全麻下行胸腔镜右肺肿物活检术，探查见右肺上叶多个肿物,最大约4.0×5.0×3.0cm3，其表面胸膜皱缩，于上叶尖段可见肿物约2×3.0×2.0cm3，于上叶近肺裂边缘处可见约1.0×1.0×1.0cm3大肿物，行右上叶及上叶尖段楔形切除，术中送快速病理，无法界定良恶性。

　　1.2 病理检查大体：楔形切除肺组织两块，其一体积5.5×2.5×1cm3，胸膜下可见一结节型肿物，肿物体积2.0×1.5×1.5cm3，另一肺组织体积2.5×2×2cm3，肿物体积1.2×1.0×1.0cm3，切面实，浅棕色，质地中等，与周围肺组织界限清晰。镜下：肺组织部分呈肺萎陷现象，大部分肺泡腔内可见纤维素及细胞渗出，大片凝固性坏死，杯状细胞增生，部分细胞体积中等偏大，核类圆形，胞浆淡粉染，血管周围可见异型细胞浸润，部分细胞体积较小，类圆形，可见散在体积较大细胞，异型性明显，有核仁，未见嗜酸细胞浸润。免疫组化：MUM1(大细胞+)，CD30(+)，CD10(-)，BCL6(大细胞+)，CD43(-)，MPO(-)，CD3(-)，BCL2(+)，CD20(+)，LCA(+)，Vimentin(-)，Lys(-)，CD68(-)，TTF-1(-)，CK(-)，CD79ax(弱+)，Ki67(75%+)，CD5(+)，CyclinD1(-)，CD15(-)，EMA(-)。原位杂交：EBER(40%+)。

　　病理诊断：(右肺)非霍奇金淋巴瘤，WHO：弥漫大B细胞淋巴瘤，EBV相关性。

　　2. 讨论：

　　2.1 研究进展 LG由Liebow等1972 年首先报道，认为是血管中心性淋巴组织增生和血管炎性疾病，即一种罕见的血管中心破坏性、免疫增生性病变，曾称为嗜血管性免疫增生性病变或血管中心性淋巴瘤[1]。常首发于肺，出现双肺多发结节;但可累及中枢神经系统、肾、肝和皮肤等[ 2, 3 ] 。曾因T细胞数量突出，被误认为T细胞淋巴瘤[4] 。20世纪90年代以来，因其T细胞受体基因重排未发现异常，而B细胞常显示Ig基因重排。流式细胞及PCR技术研究也显示其中大的非典型细胞为肿瘤性B细胞，表达CD20和限制性Ig轻连(κ或λ) 。经免疫组化和原位杂交均证实，EBV在该B细胞存在[5, 6]。确认LG是富于T细胞，与EBV相关的B细胞NHL[7] 。LG与合并先天性或获得性免疫缺陷、X性连相关淋巴增生综合征和Wiskott-Aldrich综合征有关[8];也见于器官移植性免疫抑制、干燥综合征、HIV感染以及T细胞监视缺陷性获得性免疫缺陷综合征。一部分病人无免疫系统缺陷;但伴有T细胞发育异常，机体不能有效杀灭病毒而导致被感染的B细胞单克隆性肿瘤性增生。2004年WHO肺肿瘤组织学分类将LG放在淋巴组织增生性肿瘤项下，并增加了分级:Ⅰ级病变组织中少或无病毒感染的不典型大细胞( < 5% );Ⅱ级病变组织中散在病毒感染的不典型大细胞(5%～20% )并见灶性坏死， 表现为多形性，是该病常见典型类型，Ⅲ级病变组织中成片病毒感染的不典型大细胞，有坏死并且细胞单一，认为是弥漫性大B细胞淋巴瘤的亚型之一。在2008年WHO淋巴组织肿瘤新分类中，将LG作为弥漫大B细胞淋巴瘤的一种亚型，即当LGⅢ级时，出现成片的恶性肿瘤细胞，表明已进展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

　　2.2 临床特征 由于肺淋巴瘤病谱的扩大，因此LG的临床表现与其他类型肺淋巴瘤有较大重叠。在严格按形态学界定的病例中以男性居多，多在50岁左右发病，但可发生于任何年龄(7～85岁)。主要受累器官为肺(80%)、皮肤(0%～45%)、中枢神经系统(30%)、肝(25%);其次为肾、消化道、骨髓和眼等。病人大多有呼吸系统症状火罐网，如咳嗽、呼吸困难、胸痛等，而且常伴全身症状，如发烧、倦怠、体重下降等。胸外症状常见，因不同部位受累而出现相应临床表现[9]。肺外最常见受累部位是皮肤，皮肤损害发生率占40%～50%，有10%～25%病人以首发皮肤损害出现;皮损可以先于肺脏受累2～9年出现火罐网。由于皮肤损害发生率高、活检容易以及病变的典型组织学所见，因此火罐网在疑诊淋巴瘤样肉芽肿时应仔细进行皮肤科检查。神经系统受累时可出现失语、头痛、感觉异常、偏瘫、共济失调、精神错乱等。可发生于肺病变以前、中间、甚至肺部病变缓解时。临床上明显肾脏受累罕见，而尸检可发现LG改变。其他病变可有肝大、肝功能衰竭，少数病人有淋巴结肿大、脾大和腹水等健康搜索。本例患者为38岁男性，呼吸系统症状首发，并伴发热，具有比较典型的LG病程。同时，患者有肝脾的轻度肿大，也符合LG的临床特征。但由于这些症状并不特异，依据这些诊断起来比较困难。本例未发现皮损及其他器官的损伤。

　　2.3 病理学特点 大体上，淋巴瘤样肉芽肿大多数表现为大小不一的肺结节。病变常双侧分布，累及中、下肺野。较大的结节常中心有坏死，并可形成空洞。结节病变也可发生在肾和脑，通常与中心性坏死有关。皮肤病变的形态各样，结节在皮下组织生长，也可累及皮肤，有时伴有坏死和溃疡。组织上，淋巴瘤样肉芽肿以血管中心性和破坏血管性的多形态淋巴组织浸润为特征。病变以淋巴细胞为主，混杂有浆细胞，免疫母细胞和组织细胞。中性粒细胞和嗜酸性粒细胞不多见。一般不见典型的肉芽肿。背景性的小淋巴细胞可表现出不典型性和不规则性，但不显示明显的肿瘤性。淋巴瘤样肉芽肿通常由少数EBV(+)的B细胞及显著的炎性背景组成。EBV(+)细胞有一定的异型性，它们可以像免疫母细胞，更少见的情况下可像多形的霍奇金样细胞，也可见多个分叶的核，然而一般不见典型的R-S细胞，如果出现，则诊断为霍奇金淋巴瘤。血管改变很显著。大多数病例可见淋巴细胞性血管炎，血管壁浸润。血管壁的浸润破坏血管的完整性，导致梗死样组织坏死。更直接的血管损伤是纤维素样坏死，这也很常见，主要由EB病毒引发的化学因子介导。

　　免疫组织化学染色，EBV(+)的B细胞一般表达CD20，CD79a可不同程度地(+)，CD30(+)的细胞数量多少不一，但一般CD15(-)。LMP1常在大异型形的细胞和更多形的细胞表达。尽管极少数病例表达单克隆性胞质免疫球蛋白，胞质免疫球蛋白的染色经常不能说明问题。背景淋巴细胞为CD3(+)的T细胞，CD4(+)细胞多于CD8(+)细胞。

　　本例患者表现为双肺的多发结节，境界清晰。HE染色可见，大部分肺泡腔内可见纤维素及细胞渗出，大片凝固性坏死，杯状细胞增生，部分细胞体积中等偏大，核类圆形，胞浆淡粉染，血管周围可见异型细胞浸润，部分细胞体积较小，类圆形，可见散在体积较大细胞，异型性明显，有核仁，未见嗜酸细胞浸润。免疫组化显示：MUM1(大细胞+)，CD30(+)，CD10(-)，BCL6(大细胞+)，CD43(-)，MPO(-)，CD3(-)，BCL2(+)，CD20(+)，LCA(+)，Vimentin(-)，Lys(-)，CD68(-)，TTF-1(-)，CK(-)，CD79ax(弱+)，Ki67(75%+)，CD5(+)，CyclinD1(-)，CD15(-)，EMA(-)，EBER(40%+)。依据其临床特点及血管周围异型细胞浸润的表现，提示淋巴瘤样肉芽肿的诊断，免疫组化结果证实了这一点，且进一步提示为肺淋巴瘤样肉芽肿Ⅲ级，即弥漫性大B细胞淋巴瘤。

　　2.4 其他辅助检查 部分病人白细胞计数增多及贫血，血沉可正常或增快;类风湿因子可阳性;免疫球蛋白IgM或IgG轻度增高。X线胸片所见依病变进展时期而不同。典型者表现为双肺多发结节影，可有厚壁空洞。也可呈现单侧肺内结节病变，少数出现大片浸润影。偶尔可呈非特异性网状结节状浸润影。结节影可迅速增大或缩小，而且甚至可以完全消失。肺门淋巴结肿大罕见，1/3可见胸膜腔积液。本例患者血沉明显增快，CT示双肺多发结节影，左肺下叶病灶有空洞形成，纵隔淋巴结肿大，并伴有左侧胸腔积液。纵隔淋巴结的肿大提示淋巴瘤样肉芽肿已进展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

　　2.5 诊断和鉴别诊断 本病诊断困难。为确定诊断需要活体组织检查健康搜索，需与下列疾病相鉴别：(1)淋巴瘤 该病也常见血管浸润及广泛坏死，但以下特点可与LYG区别火罐网：①常伴浅表、肺门、纵隔淋巴结及肝脾肿大。②浸润细胞常为单一种细胞。③免疫过氧化物酶检查为单克隆免疫球蛋白，而LYG为多克隆免疫球蛋白。但LYG中如发现灶性单一异型淋巴细胞浸润时应警惕其发展为恶性淋巴瘤健康搜索的可能。(2)其他肺血管炎和肉芽肿病LYG和Wegener肉芽肿鉴别困难，但后者浸润细胞无异型淋巴细胞[10]。(3)在确定LG之前仍需除外分枝杆菌、真菌等感染性疾病所致的肉芽肿病。

　　2.6治疗及预后 本病尚无特效治疗手段。1982年Fauci用泼尼松(每天1mg/kg，2个月后减量，持续2年余)及环磷酰胺(每天2mg/kg,持续达37个月)治疗，使46%病人得到，死亡率达65%～90%，其中50%死于呼吸衰竭健康搜索。约10%～50%病例发展为恶性淋巴瘤。早期的研究显示组织学分级(Lipford分级)对淋巴瘤样肉芽肿的治疗具有价值，大量非典型的淋巴样细胞与较坏的预后有关。淋巴瘤样肉芽肿Ⅲ级被视为弥漫大B细胞淋巴瘤的一个亚型，临床上应当作弥漫大B细胞淋巴瘤对待。然而一些病例仍可在化疗或免疫状态改变后自发消退。