肝素诱导的血小板减少症的药物治疗进展

　　肝素作为抗凝剂已被临床广泛应用于预防和治疗早期动静脉血栓性疾病。其副反应如出血、过敏及长期使用导致骨质疏松等已被临床所认识，但肝素诱导的血小板症（heparin－in－ duced thrombocytopenin,HIT）及有效的药物治疗方面尚认识不足。笔者就HIT的药物治疗进展作一综述。

　　HIT的定义

　　HIT是指连续应用肝素至少5d以后，血小板计数低于100×109/L或较用药前减少 50％以上，常伴有继发性血栓形成，血液中可检测到肝素依赖性抗血小板抗体（hapqrin－de－ pendent antiplate antibody，HDPA）。HIT发生率为2％～ 8％。其临床主要表现为血小板减少、血栓形成、皮肤坏死、出血等症状。它可能是一种由体液免疫反应介导的病理过程。

　　治疗

　　低分子（LMW）肝素 与肝素相比，LMW 肝素很少发生 HIT。已有报道HIT患者改用 LMW肝素成功地进行了体外循环赛。但是 LMW肝素可引起25％～80％的HIT患者发生血小板凝集。因此对HIT病人应慎用LMW 肝素。如果缺少可用的其他抗凝剂时，应用此药前必须进行体外血小板凝集试验或多或少 14C-血清素释放试验。如交叉反应阴性，可短期使用，但应密切观察血小板计数、有无血栓形成和检测肝素依赖性抗血小板抗体。

　　低分子（LMW）类肝素 虽然此药与肝素、LMW肝素属同一家族，但在许多方面不同。LMW类肝素orgqran是从猪小肠粘膜中提取的硫酸戊聚糖的混合物，其中含84％硫酸乙酰肝素，12％硫酸皮肤素，4％硫酸软骨素。与肝素依赖性抗血小板抗体的交叉反应10％～20％。Maganail16总结了230例HIT患者使用orgaran后93％效果满意，大约26％死亡，其中7例（3％）与orgaran有关。由于orgaran的抗凝作用不被鱼精蛋白中和，限制其在体外循环使用。尽管rogaran临床应用例数不多，但已显承能有效地防止HIT继发的血栓形成，受到许多专家的推荐。

　　蛇毒抗凝酶（ancrod）此酶从马来西亚蝮蛇蛇毒中提取，能快速降解纤维蛋白钛A，产生不稳定的降解产物，从循环中排出，不引起血小板减少。此药可iv或SC，通过监测血液中的纤维蛋白浓度来调整用药剂量。已有成功地治疗HIT的报道。

　　血栓素阻止剂 水蛭素（hirudin）是从水蛭中提取的一种太肽，能与血栓素结合阻止其作用，APTT和ACT可用来监测用药量。重组水蛭素以用来抬疗HIT所导致的动静脉并发症和在体外循环中替代肝素。Greinache 应用重组水蛭素治疗了82例HIT患者，大多数有效，5例（6％）发现有新的血栓形成，7例（8）％出现出血并发症。死亡的6例均为原有疾病的恶化，非药物所致。

　　抗血小板药物 阿斯匹林、双嘧达莫、低分子右族糖酐可作为HIT患者抗凝治疗时的辅助用药。Walls报道了12例紧急心脏手术的HIT病人术前、术后使用阿斯匹林和双嘧达莫，术中使用肝素，无一例发生术后栓塞事件。低分子右旋糖酐可减少血小板粘附和聚集，体外试验表明在高浓度（20mg／L）可阻止肝素诱导的血小报聚集。但仅作为HIT治疗时的辅助用药。

　　Ilopost 一种稳定的前列环素的类似物，能有效地阻止肝素诱导的血小板激活。持续输注Iloprost可成功地替代肝素为HIT患者进行心脏手术。但大剂量使用可引起低血压，需同时加用升压药。

　　对抗血小板糖蛋白IIB／IIla7E3 单克隆抗体（Reopro）体外试验表明Reopro能阻止肝素依赖性抗血小板抗体介导的血小板释放反应，有效地防止HIT血浆诱导的血小板凝集，显着地减少血栓形成。但HITIgG也能使无糖蛋白IIb/IIIa受体的血小板激活，阻止此受体并不能减少HIT继发的栓塞。

　　静脉输注IgG 根据此方法能有效地治疗过敏性血小板减少性紫癜等自身免性疾病，应用此方法易成功地治疗了HIT。其作用机制尚不清楚，可能与IgG阻止网状内皮系统中的巨噬细胞上Fc受体，防止自身抗体包被的血小板破坏和干扰了肝素诱导的IgG与Fc受体的结合有关。也可能阻止了康血小板抗体的产生。有报道静脉输注lgg可使血小板计数载救小时内恢复，应用此方法结合血浆滤过成功地进行了HIT患者的体外循环手术。

　　预防

　　缩短静脉应用肝素的时间 研究表明5d 内停用肝素者很少发生HIT。因此，如需长期抗凝可用华法令。因为华法令开始仅使凝血时间延长，并不能达到完全抗凝。在第四届美国胸科医生抗检专题会议上，建议肝素和华法令重在时间4～7d。可在使用肝素的d1就加用华法令，d5停用肝素后继续使用华法令。

　　监测血小板计数 使用肝素前应测定血小板计数，在应用肝素过程中每天或隔天复查血小板计数，尤其在大剂量使用肝素时。

　　有HIT史者应避免再次使用肝素，可选用LMW类肝素、蛇毒抗栓酶、水蛭素等，如交叉反应明性，短期使用LMW类肝素也很安全。