急性高原病的研究进展

　　高原是一个特殊环境，大气状况、地理条件、气候变化、生态结构与平原不同。从平原地区进入海拔2500m以上的高原地区时，高原反应很容易发生，尤其是快速进入时，大气氧分压降低，加之高原环境寒冷、空气干燥、强烈紫外线辐射等，导致机体缺氧，在神经-体液调节下可发生一系列的代偿性变化，以适应高原环境，这个过程称之为习服。但若代偿功能失调即会发生急性高原病。海拔越高，大气中的氧分压越低，缺氧也越严重。缺氧可引起肺小静脉血管收缩，阻力增加，导致肺动脉高压，同时可使肺毛细血管通透性增加;而缺氧及寒冷、低气压、紫外线过强等又可致垂体-肾上腺髓质功能亢进，大量儿茶酚胺等血管活性物质进入血液循环，引起外周阻力增加，中心循环量剧增;在低氧刺激下，体内抗利尿激素和醛固酮分泌增加，致使体内水钠潴留，最终促发急性高原病。大部分人的高原反应比较轻可以自愈，只有少部分人的高原反应会进展成为急性高原病，急性高原病又称急性高山病(AMS)，急性高原病病情凶险、复杂、发展变化快，是高原地区特有的常见病与多发病，并可造成多器官损害或功能障碍，严重威胁到人的生命。急性高原病的临床症状包括头痛，食欲减退，恶心、呕吐，疲乏无力等。急性高原病的发病因素与实际海拔高度、攀登速度以及个体易感性有关。急性高山病(acute mountain sickness,AMS)，若不进行治疗，部分患者则可能发展为高原肺水肿(high altitude pulmonary oedema,HAPE)或高原脑水肿(high altitude cerebral oedema,HACE)。一般认为HACE是AMS的晚期阶段，共济失调、意识改变为其临床特征，可能因脑疝而进展为昏迷甚至死亡。

　　1 高原脑水肿

　　脑是人体所有器官中对缺氧最敏感、氧耗量最高的器官，因此脑也是最容易受到缺氧损伤的器官，由于脑对缺氧的高敏感性和脆弱性，当人们进入高海拔区后，常常出现神经精神方面的变化，如视觉异常、记忆、行为、情绪等高级神经功能障碍。研究发现，人们进入4000m的中海拔区的第5天，数字记忆和精神运动能力即有明显降低。如果快速进入5000m的高海拔区，其书写能力、数学计算、记忆功能损害更大，同时听力、视力、智力和眼-手协调能力明显降低[1]。可见缺氧对中枢神经系统的生理功能和机体的生存构成了严重威胁，即使是很轻微的缺氧刺激，也可引起不同程度的脑细胞和神经元的损伤，造成脑功能的不可逆障碍。

　　1.1 高原脑水肿发病机制 缺氧虽然是AMS和HACE的触发因子，病变过程在中枢神经系统，但其确切的病理生理机制仍然不清楚。多数研究认为其发病过程为：缺氧→低氧血症→脑血流量增加→毛细血管压增高→血脑屏障通透性增加→脑水肿→颅内压增高→HACE。在脑脊液/脑容积比例较大者，脑脊液缓冲作用较大，不易发生HACE，只有二者比例较小者才易发生HACE[2];其次是血液和脑脊液中CO2的调节。CO2扩张脑血管，使血流量增加，CO2减少则使脑血流量减少。高原缺氧常引起呼吸加快/过度通气，造成PaCO2下降，当降至2.67kPa(即20mmHg)时，脑血流量降为正常的一半。已知脑脊液和脑细胞外液中H+浓度可调节脑动脉紧张度。当脑脊液的PaCO2下降，甚至发生碱中毒时，H+减少，脑血流量减少，因而加重脑缺氧所致的脑损害，加之缺氧使脑细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性受抑制，膜上CI-转运载体受损，使细胞内Na+、Cl-、H2O增多，形成/加重脑水肿。最后，缺氧引起组胺、花生四烯酸、缓激肽等多种介质释放，VEGF生成释放增加，脑毛细血管通透性增加，尤其VEGF增多使血脑屏障发生渗漏，这在实验动物和HACE患者均获证实[3]，是形成HACE的重要因素。Hackett等[4]认为，高原脑水肿为一种血管源性脑水肿，而导致血管渗漏的主要原因是缺氧引起IL-1和NO释放过多使脑毛细血管内皮细胞的紧密连接的通透性发生改变，以及氧化应激引起膜通透性增高所致。脑内液体增加的原因可能是细胞性水肿(细胞间渗透性增加)，血管性水肿(蛋白质和液体外渗入间隙，血脑屏障渗漏)，或二者同时存在。脑缺氧使脑组织能量代谢发生紊乱，ATP形成减少，细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性受到抑制，不能维持细胞内外离子浓度差，细胞内Na+、Cl-增多，水随之进入细胞，形成脑细胞水肿。但这不能解释AMS和早期HACE。AMS与低氧血症相关不可能损害细胞-离子的自稳态和引起细胞肿胀。相比之下，HACE可能与血管性水肿有关。HACE患者磁共振结果显示其变化与血管性水肿一致。进一步支持血管性水肿还包括症状和体征出现和消失的时间过程，以及对皮质类固醇的反应[5]。

　　1.2 高原脑水肿临床特征 高原脑水肿的临床表现比较复杂，其前驱症状包括：精神损害，行为改变，这些极易被忽视;另外常见的症状还有：头痛、恶心、呕吐、幻觉、定向力障碍，比较少见的有癫痫发作。体征有：共济失调，四肢无力，视神经乳头水肿，视网膜出血，严重者可出现昏迷甚至死亡。一旦出现这些症状，医生首先应考虑到脑水肿可能。

　　1.3 高原脑水肿的预防与治疗 逐步上升、给予一定的适应时间是预防高山病及高原脑水肿的最佳策略。但是，决定一个理想的上升速度是非常困难的，往往因人而异。一个拙劣的方法就是在3000m以上的高度时，每天平均上升不超300m，也可每2～3天或每上升1000m休息1天[6]。

　　高原脑水肿的病情较重，死亡率高，治疗以持续高流量吸氧或高压氧吸氧、脱水、利尿、补液(慎用盐水)为主，注意纠正水电解质紊乱，控制感染，并密切观察患者意识变化，保持呼吸道通畅，必要时采用气管插管。药物治疗临床上推荐乙酰唑胺，但没有确定理想的剂量。标准推荐剂量250mg，每天2次，上升前1天开始服用，广泛使用的剂量是125mg，每天2次[7]。也可用20%甘露醇250ml快速滴注，每6h 1次以降低颅压，恢复神智，病情稳定后改为每日1～2次，也可配合使用速尿20～40mg静推。皮质激素、氨茶碱、大剂量维生素C、高渗糖、细胞色素C等，均有减轻脑水肿，降低脑细胞代谢，提供能量、增加氧供、促进恢复的功能，可根据病情选择使用。使用脱水剂时应慎重，防止血容量不足，加重循环障碍而导致病情恶化。嗜睡、神志不清或昏厥时，配合针灸以促清醒。患者病情稳定后要及时转至低海拔地区，以利早日康复[8]。Dumont等[9]分析指出大剂量的乙酰唑胺(750mg/d)能显著降低急性高原脑水肿的发生，地塞米松(4mg/6h)能减少进入海拔4000m以上高原地区时高原脑水肿的发生或减轻其症状[9]。

　　2 高原肺水肿

　　高原肺水肿通常是在2～4天内上升到3000m高原即可发生，常与上升速度有关，发病率为1%～2%，部分快速上升到4500m的人发病率可达10%，从高原下到平原再次返回高原时亦可发生。HAPE发病个体差异很明显，具有上呼吸道疾患或感染者更易发生，有缩窄性肺循环如单侧肺动脉缺失者更加危险。

　　2.1 高原肺水肿发病机制 缺氧引起肺血管一氧化氮(NO)，一氧化氮合酶(NOS)下调和肺动脉壁结构变化。血管内皮的功能是通过产生血管收缩因子和扩张因子调控血管张力。血管内皮产生的NO通过激活平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，使血管扩张，增加不同器官的血流量。低氧条件使血管内皮细胞NO产生明显减少，从而产生肺动脉高压，进而形成HAPE，HAPE患者肺动脉收缩压可达144mmHg(正常：60～80mmHg)。当肺动脉高压传递到一些毛细血管时，形成毛细血管壁压，引起毛细血管和肺泡超微结构的改变。当毛细血管压力超过Ⅳ型胶原可承受的破坏压时，即发生上述的内皮层/表皮层断裂，产生渗漏性水肿。当人在高原缺氧环境下，肺泡上皮的VEGF表达明显增加，肺泡上皮受到破坏，肺泡液中VEGF进入肺血管，与其受体结合后，提高肺毛细血管通透性，发生/加重高通透性水肿的病理过程。临床HAPE患者血浆和支气管肺泡灌洗液中VEGF含量明显增高，支持上述论述。除VEGF外，多种自由基亦参与HAPE的血管损伤[10]。