大颗粒淋巴细胞白血病的研究进展

　　大颗粒淋巴细胞（LGLs）克隆性疾病是来自成熟T细胞（CD3+）或NK细胞（CD3-）的淋巴增殖性疾病，是由良性多克隆/寡克隆和恶性单克隆LGLs增殖组成的连续疾病谱，表现为惰性行为或需要侵袭性治疗的快速进展血液学肿瘤，包括4种不同的类型：TLGLs白血病、侵袭性TLGLs白血病、慢性NK细胞白血病和侵袭性NK细胞白血病，其中85%是TLGLs白血病。由于其他3种LGLs白血病少见，本文主要就TLGLs白血病的发病机制进行综述。

　　1 LGLs白血病细胞克隆型

　　TLGLs发生TCRβ或γ链基因重排，可以作为T细胞克隆型的标记。Margarida和Julia[1]检测98 例TLGLs白血病患者T细胞TCRβ基因重排，58 例单克隆，40 例非单克隆（11 例寡克隆，29 例多克隆）。表明TLGLs白血病是由TCRVβ限制性T细胞的多克隆、寡克隆和单克隆增殖组成的连续疾病谱，单克隆LGLs增殖可能是抗原驱动免疫反应的结果，开始于多克隆反应性T细胞增殖，随后演进为寡克隆和单克隆过程。

　　Wlodarski等[2]利用TCRVβCDR3区域作为T细胞克隆性标记，检测60 例TLGLs白血病患者免疫优势克隆型CDR3区域基因型，并进行序列和结构分析。证明LGLs白血病最初是针对相同或高度相似的抗原靶发生多克隆/寡克隆免疫反应，由共同抗原驱动，TLGLs非随机克隆选择的结果。LGLs克隆的TCR特异性和靶抗原的器官组织分布、密度和亲和力等决定LGLs白血病的临床表现谱。HTLVⅠ样逆转录病毒感染可能是TLGLs白血病的致病抗原[3]。

　　2 白血病性TLGLs凋亡信号传导通路

　　2.1 Fas信号通路

　　生理情况下特异性淋巴细胞在外周免疫器官接受抗原刺激而大量增殖，机体通过细胞凋亡机制对此过程进行严密调控以维持免疫自稳。多数抗原特异性T细胞发生凋亡而被清除，以维持T细胞数量的稳定。LGLs白血病中LGL克隆的累积与凋亡信号传导通路失控有关。白血病性LGLs持续高表达Fas/FasL，却抵抗Fas依赖的凋亡，且没有发生Fas基因突变，表明其凋亡信号转导通路被抑制[4]。

　　LGLs白血病患者表达cFLIPl（FLICE样凋亡抑制蛋白）水平增加，表现出Fas介导的凋亡抵抗和招募DISC（死亡诱导的信号复合物）减少。cFLIP水平增加的机制目前正在研究中[5]。

　　2.2 JAK/STAT3信号通路

　　白血病性LGLs细胞内表达高水平的活化STAT3，用JAK选择性酪氨酸激酶抑制剂AG490和反义寡核苷酸减少STAT3表达，白血病性LGL的Fas敏感性恢复。进一步研究STAT3的核内转录活性，STAT3结合到鼠Mcl1始动子的SIE样成分，增加转录活性，使内源性Mcl1蛋白水平增加。Mcl1是Bcl2家族成员，具有抗凋亡活性。但是还没有证实其在人体内的作用。提示JAK/STAT3途径与LGLs的凋亡抵抗有关[6]。

　　2.3 PI3K/AKT通路

　　LGLs细胞分泌的细胞因子激活抗凋亡信号通路，抗凋亡和促凋亡信号通路不平衡导致凋亡抵抗。TLGLs白血病细胞组成性产生促炎细胞因子RANTES、MIP1β和IL8，能激活PI3K通路。PI3K通路是研究最为广泛的促存活信号网络，PI3K调节失控与很多肿瘤发病有关。Schade等[7]研究证明TLGLs白血病发病依赖于PI3KAKT通路活性，如果通路活性正常TLGLs细胞将发生自发凋亡。

　　2.4 IL15

　　IL15对LGLs白血病的发生和发展很重要，IL15改变Bcl2家族成员的表达，包括Bcl2，BclxL，Bim，Noxa，Mcl1和Bid。Bid具有促凋亡活性，IL15通过蛋白酶体降解Bid，蛋白酶体抑制剂可能有助于治疗LGLs白血病[8]。

　　2.5 PDGF

　　肿瘤细胞可以通过同时产生生长因子和生长因子受体的自分泌机制刺激自身增殖。原癌基因血小板源生长因子PDGF是一个多功能分子，具有细胞生长、增殖、趋化、肌动蛋白重组和凋亡抵抗功能。LGLs白血病细胞通过自分泌调节机制，同时表达PDGFBB和其受体β，介导PDGF/RTK自身磷酸化和活化下游存活信号级联通路，表现出对凋亡的抵抗。

　　3 TLGLs白血病细胞免疫表型

　　TLGLs白血病细胞是终末分化的效应/记忆细胞毒性T细胞，典型的表达CD3+CD8+CD57+表型。Melenhorst和Sorbara[9]证明有两群细胞：CD3+CD8+CD57+效应细胞和CD3+CD8+CD57-记忆细胞，LGLs白血病源自CD57-记忆T细胞部分，由它持续产生CD57+（效应）子代细胞。

　　TLGLs克隆和终末效应CTL的免疫表型相似，但基因表达谱有重要不同，TLGLs白血病细胞TNFRS9、Mcl1、IFNγ与IFNγ相关基因和几种整合素/黏附素分子上调，与病毒感染相关的化学因子和化学因子受体过表达（CXCL2，Hepatitis A virus cellular receptor 1，IL18，CCR2）。基因表达谱的差异表明TLGLs发生克隆转化，持续抗原（病毒或其他抗原）驱动和调节稳态凋亡的机制失调是克隆转化的原因[10]。