糖尿病心肌病是一种特异性的心肌病，其病理表现为心肌肥厚和心肌纤维化，临床表现为心肌舒张和收缩功能障碍、心律失常；晚期可出现充血性心力衰竭。自1972年Rubier等首次提出这一诊断以来，随着糖尿病（DM）发病率的逐年增高，病程的延长，继发于DM的心血管并发症之一 —糖尿病心肌病已成为老年DM患者死亡的主要原因。

　　1  临床和流行病学

　　Framin Gham流行病学研究发现，男性糖尿病患者心衰的发生率较对照组高2.4倍，女性患者为5.1倍，当除外合并冠心病或风心病患者时，心衰发生率更高，男性为3.8倍，女性为5.6倍。此外，男性和女性患者心脏容积的平均值也增大。Hamby等研究发现不合并冠心病的2型糖尿病患者也可出现充血性心衰，尸检未发现冠状动脉粥样硬化，但发现心肌内小动脉病变。据此，Hamby首次提出了糖尿病心肌病的概念。

　　2  糖尿病心肌病的发病机制

　　众所周知，胰岛素分泌不足或其敏感性下降是糖尿病的罪魁。补充胰岛素虽能使血糖控制在理想的水平，却无法阻止糖尿病心肌病变的发展，这提示除了胰岛素失调和高血糖之外，还有其他因素也可能影响心肌功能的改变。目前对糖尿病心肌病的发病机制尚不十分清楚，有关研究表明主要与以下因素有关。

　　2.1心肌细胞代谢失调  糖尿病中心肌细胞的代谢失调主要表现在糖代谢与脂代谢异常，糖尿病状态下的高血糖以及高血脂能够直接引起心肌细胞功能的改变。

　　研究发现，高糖环境能够直接引起正常心肌细胞产生糖尿病心肌病变，即舒张期延长以及心肌细胞收缩力下降。这种结论在体内与体外实验同时获得证实。在正常情况，心肌活动所需的能量以游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖为主。但在缺血缺氧情况下心肌不能进行FFA的β氧化，细胞所需能量大部分来源于葡萄糖的无氧酵解，任何限制葡萄糖获得和利用的因素都将影响心功能。糖尿病心肌糖分解受抑制的关键部分就在于由于柠檬酸盐堆积所导致的糖分解酶—磷酸果糖激酶的抑制。以柠檬酸浓度的增加、糖分解的抑制等为特征的一系列反应始于脂肪组织FFA的大量动员，血中FFA浓度的升高增加了心肌对它的摄取和氧化，β氧化加强导致柠檬酸的堆积，除抑制糖分解外，磷酸果糖激酶活性抑制还能增加葡萄糖—6—磷酸的浓度，使底物转向糖原的合成。糖代谢中另一受累对象是酶复合物即丙酮酸脱氢酶。糖尿病心肌脂肪酸代谢加强，增加心肌乙酰辅酶A和NADH/NAD+比值，降低丙酮酸脱氢酶活性，减少丙酮酸的氧化。总之，由于胰岛素缺乏导致糖代谢紊乱，使心肌细胞结构和功能受损。

　　此外，高血糖可激活蛋白激酶C（PKC）而成为导致糖尿病心肌病发生的潜在因素。有学者认为，PKC—βlsoform与糖尿病微血管病变或大血管病变的病理改变有关。高血糖可上调PKC，PKC在DM时，是促进正常心肌转化为DM心肌病的重要媒介。动物实验证实，心肌特异性过度表达PKC—βlsoform可致左心室肥厚，左室活动受限，心肌坏死，多发性纤维变性，无血管损伤的心功能下降，损伤的严重性与PKC活性增加有关，这些发现支持高血糖可通过激活PKC作用，而引起糖尿病心肌病的特异性心肌细胞结构和功能的改变。

　　糖尿病的另一个显著特征是高脂血症，以高—VLDL、高甘油三酯而直接引起的能量（ATP）代谢失调为主。血脂水平已经成为衡量糖尿病的一个重要指数。在糖尿病的情况下，低密度脂蛋白（LDL）氧化增高而不能被LDL受体识别而进行正常的降解，从而导致剧毒的氧化LDL在体内淤积。胰岛素的缺乏，使心肌对脂质氧化功能依赖明显增加，甘油三酯和游离脂肪酸等脂滴颗粒在心肌细胞内聚积增多。而脂肪酸氧化增加所致代谢产物积聚，对心肌细胞内酶系统的活性有抑制作用，致钙离子在肌浆网中分布异常。降血脂和改善心肌糖代谢的药物治疗可起到改善心肌功能的作用。游离脂肪酸的转运异常，也可加重心肌细胞的损害。LPL又称血管内皮结合脂蛋白酯酶，可催化脂蛋白的甘油三酯成分的分解，并且对游离脂肪酸转运到组织起限速作用。DM时肝素可释放LPL活性增加，可能会增加游离脂肪酸转运到心肌细胞，加重心肌脂肪代谢的异常。高脂血症能够直接引起或促进糖尿病心肌病的发展，有关细胞及亚细胞水平的变化如下。这些变化能够直接或间接地导致心肌细胞收缩力降低以及舒张期延长。

　　（1）葡萄糖输送和代谢功能降低 （6）蛋白激酶C活性降低

　　（2）胰浆网钙泵活性降低  （7）细胞ATP水平降低

　　（3）钠—钾泵活性降低  （8）α肾上腺素能受体反应性升高

　　（4）钠—钙离子交换水平降低 （9）干扰钙离子通道

　　（5）cAMP降解酶活性下降 （10）细胞膜通透性改变

　　2.2细胞Ca2+转运机制异常  胞质Ca2+浓度的改变是启动心肌兴奋—收缩和复极—舒张两个偶联的枢纽。跨膜浓度和电压梯度趋动Ca2+，通过Ca2+通道进入胸浆，同时通过肌浆网、肌纤维膜、线粒体膜上Ca2+逆浓度的主动转运将Ca2+转运至胞浆外，从而降低胞浆中的浓度。胞浆内钙的超负荷可激活肌动蛋白，导致心肌舒张功能障碍，而心肌组织中钙超负荷与一种或多种钙转运体功能受损有关。

　　2.2.1电压依赖的Ca2+通道磷酸化延长  电压依赖的Ca2+通道磷酸化后促进去极化状态下该通道开放，Ca2+内流。糖尿病心肌组织肌纤维膜上使Ca2+通道去磷酸化的蛋白磷酸酶活性明显降低，通过磷酸化时间延长，导致Ca2+内流增加。

　　2.2.2肌纤维膜上Na+-Ca2+交换减少  正常的肌纤维收缩和舒张每交替一次，大约6mmol/L钙通过Na+-Ca2+交换出入细胞。Na+-Ca2+交换的能量间接来自Na+-K+-ATP酶。Na+-K+泵通过Na+-K+ATP酶分解ATP实现非Na+摄K+，维持细胞内低Na+，有利于Ca2+的外排。糖尿病大鼠的心肌纤维膜上Na+-K+—ATP酶活性明显降低，从而加剧细胞内Ca2+的蓄积。

　　2.2.3 Ca2+泵活性降低  Ca2+泵主要存在于心肌纤维膜、肌泵网膜上，前者将Ca2+排出细胞，后者将Ca2+摄入肌浆网，以降低肌浆中Ca2+浓度。心肌中钙主要通过肌浆网钙泵将钙转运出胞浆，因此肌浆网钙泵的异常可引起心肌收缩和舒张功能的异常。糖尿病大鼠心肌纤维膜、肌浆网膜Ca2+泵活性均低于正常对照组。另外，Ca2+泵活性降低还与Ca2++泵mRNA表达降低有关，也与磷脂甲基化的调节有关，肌浆网中磷脂甲基化反应促进心肌收缩，而在糖尿病中心肌该反应是受抑制的。

　　2.2.4心肌纤维膜成分的改变  糖尿病大鼠心肌纤维膜胆固醇与总磷脂的比例升高，膜的流动性改变，通透性增加，Ca2+顺浓度梯度流入细胞内。这将在下面详述。

　　此外，细胞膜上参与动作电位复极的钾外流（钾通道）水平降低以及钙通道水平上升也是直接导致心肌细胞动作电位周期延长，以及胞内钙超载的主要因素。糖尿病引起的心肌细胞肌球蛋白ATP酶的异构酶转换，即由快速型的V1转换为慢速型的V3，也是促成心肌收缩舒张减慢的原因之一。对糖尿病心肌病的心肌收缩功能下降，一般以心肌细胞收缩蛋白（肌动蛋白与肌球蛋白）对钙离子敏感性下降以及心肌细胞线粒体氧化酶系功能降低，能量产生不足的认识已为普遍接受。有关糖尿病中心肌细胞水平上钙的变化如下。

　　（1）Ca2+通道磷酸化时间延长：Ca2+内流增加

　　（2）肌浆网钙泵及钙结合活性降低：导致细胞内钙水平升高

　　（3）钠—钾泵和钠—钙交换功能降低：导致细胞内钙水平升高

　　（4）细胞膜钾离子通道抑制、钙通道活性提高：导致动作电位周期延长

　　（5）肌球蛋白ATP酶异构转换（V1→V3）：肌肉收缩速度减慢

　　（6）线粒体氧化酶系功能降低：能量产生不足

　　（7）收缩蛋白（肌动、肌球）对钙敏感性降低：导致收缩功能异常

　　（8）胞膜通透性增加：Ca2+顺浓度梯度流入细胞内

　　2.3心脏局部肾素—血管紧张素系统（RAS）的作用  RAS的激活是心肌肥厚、心肌纤维化发生、发展的主要基质。心脏局部存在RAS，局部RAS与维持和修复心血管结构有关。心脏局部RAS激活可通过自分泌和旁分泌作用于心肌细胞，通过与I型血管紧张素Ⅱ受体（AtlR）结合，使神经末稍释放去甲肾上腺素增加，导致血管收缩；促进血管内皮细胞产生内皮素，使血管收缩和血管平滑肌增生；诱导具有生长刺激性的原癌基因c-fos、c-jun、c-myc等和转化生长因子β1（TGF—β1）基因表达，刺激心肌细胞和血管的生长特别是胶原的合成。通过这一系列病理生理改变，导致心肌细胞增生、心肌肥厚，影响心脏的功能。有研究表明，在STZ糖尿病大鼠发病2、4、6周，均发现心肌中肾素—血管紧张素转换酶活性升高，AgⅠ、AgⅡ含量增加，伴随心肌纤维细胞及肌原纤维间大量糖原沉着、肌丝溶解、线粒体变性、腔原纤维增多等超微结构的改变，同时心功能出现障碍（LVDP降低）。提示心肌局部的RAS功能亢进可能参与了DM心肌病变的发病过程。

　　2.4微血管病变  心导管技术及正电子发射断层摄影（PET）技术均发现：糖尿病患者的最大冠脉血流量明显减少，总冠脉阻力增加，冠脉血流储备显著降低，即糖尿病患者存在心肌微循环障碍。研究发现高血糖是微血管病变的主要原因，如高血糖状态下醛糖还原酶（AR）活性增高，葡萄糖多元醇途径增多，导致细胞代谢障碍，促进糖尿病微血管病变；持续高血糖，红细胞膜和血红蛋白（HB）被糖化，使红细胞携氧及释放氧能力下降，导致血管内皮细胞缺氧出现损伤，高血糖状态下，各种组织蛋白均可发生非酶糖基化反应，糖基化终产物可造成微血管通透性增加、基底膜增厚，甚至微血管闭塞而发生微血管病变；由于代谢紊乱，氧自由基产生过多，同时清除自由基系统能力明显下降，造成血管壁通透性增加，基底膜增厚。

　　2.5心肌细胞膜完整性受损  肌膜完整性对于维持其结构和功能十分重要。在StZ糖尿病大鼠中，心肌细胞动作电位波幅、最大舒张电位、阈电位和最大除极速度均降低，动作电位复极化时程延长，心肌中辣根过氧化物酶标记的阳性肌细胞数增加，表明心肌细胞膜存在损伤的电位变化，并有肌膜通透性增加。由于肌膜完整性损伤，影响其选择性通透功能及肌细胞内外的物质变换和离子的正常流动。特别是引起细胞外Ca2+进入细胞内，造成细胞内Ca2+超负荷，导致肌细胞功能和结构异常甚至死亡。引起心肌细胞膜完整性损伤的因素有：（1）心肌组织自由基的生成和脂质过氧化反应增强，引起细胞膜损伤，通透性增高。自由基导致细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，使膜离子通道转运功能异常；（2）肌膜成分含量改变。在糖尿病动作心肌组织中，肌膜唾液酸残基含量减少，溶血磷脂酰胆碱含量升高而磷脂酰乙醇胺减少，心磷脂含量下降及胆固醇与磷脂比例升高等，从而使肌膜通透性和流动性发生变化。

　　2.6心脏自主神经病变  DM患者伴随植物神经功能紊乱的发生率很高，受损的植物神经系统包括迷走神经和交感神经系统。交感神经功能亢进，心肌微血管痉挛，血管普遍狭窄、闭塞、扩张，心肌纤维变粗及心肌间质的糖蛋白沉着，最后心肌弥漫性小灶性坏死和纤维性。

　　3  病理变化

　　DM心肌病心内膜活检时，最常见的组织学异常是间质的纤维化和小动脉的透明样变。胡旭东等研究3例NIDDM，经血管造影未发现冠脉的明显异常，心肌活检有微血管内膜的增生、心肌组织断裂、纤维组织增生，并发现有小灶性坏死，线粒体脊断裂、空泡形成、肌节错位，有大量糖原沉积。Hamby报告DM者左室质量增加，壁厚度增加，心肌内有糖原沉积，微粒体和肌纤维机化，胶原含量增加。对11名DM患者尸检的研究中，其中9名死于心衰而未发现有近端冠脉的明显阻塞性病变及心壁内血管的管腔狭窄，但都显示有间质的PAS阳性物质，血管周、心肌间有胶原沉积和纤维化，多数左心室和室间隔显示异常的甘油三酯和胆固醇的沉积。还有作者通过心肌活检和冠脉造影研究除发现毛细血管基膜增厚外，还发现毛细血管出现微动脉瘤及肌细胞的纤维化。这些研究均显示DM心肌病为代谢所致的广泛性、弥漫性的心肌损害。

　　4  心脏功能的异常

　　DM心脏在没有大血管和微血管病的临床依据时，就可以发生心功能的不全。对无症状的DM心肌病的无创性心功能检查，国内外学者均有研究。超声心动图及多普勒超声心动图检查已发现舒张期二尖瓣血流频谱改变，舒张早期高峰充盈率下降，舒张晚期充盈率明显增加，A/E＞1。其他异常有舒张末期室间隔增厚，舒张末期容量降低，左室舒张减慢，左室协调性差。严孙杰等研究183名NIDDM患者，结果显示随体重指数增加，PVA/PVE、每搏输出量、左心室重量指数均增加，而二尖瓣前叶斜率、EF、FS均降低，DM合并高血压时，有室间隔增厚，心室腔僵硬明显增加，PVA/PVE、舒张末期室间隔厚度与左心室后壁厚度比值、左心室重量指数都更高，而二尖瓣前叶斜率较低。

　　李兆英等对138例Ⅱ型DM病人的放射性核素心血池造影研究，显示心室相位分布不均，心室相角增宽，LVEF、PER、PFR明显减低，运动试验时左室射血分数下降。