高血压合并高脂血症患者的治疗

　　心血管疾病已成为现代社会的首要死亡原因。心血管疾病的主要危险因素包括脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病和吸烟；多种危险因素联合存在的个体将具有更高的危险性。所以，对于高血压合并高脂血症患者，除了要严格控制好血压外，还应积极进行降脂治疗。

　　一、高血压与高脂血症合并的流行病学资料

　　流行病学研究证实血胆固醇水平和血压间存在正相关。Oslo研究调查了16,525名健康男性，发现在40岁后，舒张压>110mmHg者与舒张压<70mmHg者相比较，其血胆固醇值平均升高0.71mmol/L；并且经多因素分析显示血压与胆固醇之间的联系仅受体重指数和血甘油三酯（TG）水平的影响，而不受年龄、吸烟、随机血糖、季节、运动量及社会经济状况的影响。Framingham研究显示，血压与血胆固醇水平具有相关性（γ=0.12），提示血压较高者趋向有较高的血胆固醇水平。Williams等调查了58个家族中131名高血压病人，发现在高血压家族中有显著的脂质异常聚集现象（P<0.00001），在研究的58个家族中，27个家族有两位以上的高血压成员伴有一至多种的脂质紊乱；因此他们建议用家族性脂质异常高血压（familial dyslipidemic hypertension, FDH）来描述此种综合征，即在同一家族中有两个以上的同胞于60岁前发生高血压病，同时伴有一至三种脂质紊乱（包括TG或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平超过90％百分位数，或HDL-C 水平低于10％百分位数）；这种综合征大约占所有高血压病患者的12％，占60岁前发生高血压的25％ 。

　　二、血脂异常与高血压相关的影响因素

　　血脂异常与高血压相关受多因素的影响，其中研究较多的因素主要集中在载脂蛋白和脂蛋白代谢相关酶类。载脂蛋白E（Apo-E）是多种脂蛋白的结构蛋白，在脂蛋白的转化和代谢过程中有着重要作用。ApoE基因多态性已被证明与动脉粥样硬化及冠心病的发生密切相关。近来许多研究也证实高血压与Apo-E基因多态性具有相关性。早在1994年，Uusitupa等选择了159名芬兰人进行研究，测量其血TC浓度，Apo-E表型和血压值，发现Apo-E4/4、E4/3表型者血TC浓度，收缩压较其他表型者要高，经体重指数和年龄矫正后这一差异仍保持统计学意义。接着，Uusitopa等人又在1996年研究发现在143名中年肥胖妇女中，表型为Apo-E3/2者其收缩压和舒张压趋向于最低，而Apo-E4/3、E4/4表型者则最高。一项轻至中度高血压和Apo E基因多态性的研究也证实，与正常血压对照组（n=86）相比较，高血压病人组（n=47）携带ε4等位基因的频率显著要高。1998年shiwaku等人调查研究了303名健康日本工人的Apo-E基因型、血浆TC浓度和血压值，发现具有Apo-E3/2基因型的个体较Apo-E3/3者或Apo-E3/4及Apo-E4/4者血浆TC和收缩压水平显著减低（P<0.05）。最近，我们对112例高血压病患者和118名非高血压病对照者进行研究，观察到APOE4等位基因频率在高血压病组中显著高于对照组，经多因素回归分析表明，APO4基因型是高血压病的独立危险因素。

　　脂蛋白脂酶（LPL）是一种重要的脂蛋白代谢酶，是清除血浆脂蛋白中所含TG的限速酶[17]。Sass 等人[18]选择法国东部767名男性和816名女性（年龄29～55岁）进行横断面调查研究显示，虽然在男性LPL多态性与血压水平不相关，但是携带LPL-G447等位基因的妇女较LPL-CC基因型的妇女有着显著降低的收缩压和脉压水平分别，这一联系不依赖于甘油三酯水平；他们追踪观察其中359名男性和337名女性11年，经纵向研究显示在女性LPL基因型是脉压和收缩压长期水平变化的独立预测因子，LPL-G447等位基因携带妇女11年内脉压和收缩压的改变显著要低。因此，他们认为在妇女LPL-G447等位基因与较低脉压和收缩压水平相关，且独立于甘油三酯水平。这些研究结果支持，LPL基因可能影响血压的高低。

　　原发性高血压是在一定的遗传背景下与多种环境因素相互作用而引起的多因素疾病。脂质异常血症绝大多数也是因遗传基因缺陷或与环境因素相互作用引起。有人对18个有家族性混合型高脂血症的荷兰家庭进行了针对血压的基因组扫描，结果显示4号染色体上的一个基因位点与收缩压有显著联系（对数评分=3.9），同时这一位点也表现出影响血FFA水平（对数评分=2.4）；还发现联系舒张压与脂蛋白脂酶的基因位点在8号染色体短臂上，收缩压与血apoB水平联系的基因位点在邻近19号染色体短臂上。这些基因组扫描结果支持存在能影响血压和血脂指标的遗传因素。

　　三、调脂治疗对血压的影响

　　脂质代谢紊乱与高血压的相关性还表现在改变血脂水平能影响血压。Ferrier等[19]为调查在血脂正常的单纯收缩期高血压病人中强化降脂治疗对大动脉硬化和血压的影响，设计了一个随机、双盲、交叉研究，选择22名Ⅰ级单纯收缩期高血压病人接受3个月的阿伐他汀治疗（80mg/d）和3个月的安慰剂治疗，应用非侵入性颈总动脉扁平张力测量法和升主动脉多普勒速度测量法测定系统动脉顺应性。结果发现阿伐他汀治疗显著减少TC(P<0.001)、LDL-C(P< 0.001)和TG水平（P=0.003），显著升高HDL-C水平(P= 0.03)，系统动脉顺应性显著增高（安慰剂比阿伐他汀：0.36±0.03 vs 0.43±0.05ml/mmHg，P=0.03），肱动脉收缩压显著减低（154±3 vs 148±2mmHg，P=0.03），平均动脉压显著减低(111±2 vs 107±2mmHg，P=0.04)，舒张压也显著减低（83±1 vs 81±2mmHg，P=0.04），脉压也有降低的趋势（71±3 vs 67±2mmHg，P=0.08）。提示强化降脂治疗通过降低大动脉硬化性，有益于血脂正常的单纯收缩期高血压病人的治疗。

　　四、降脂治疗对高血压患者的临床益处

　　抗高血压和降脂治疗预防心脏事件试验（ALLHAT-LLT）的目的是，对于老年、至少有一项冠心病危险因素、伴轻度高胆固醇血症的高血压患者，与常规治疗进行比较，普伐他汀治疗对能否降低总死亡率。

　　该研究是在北美513个以社区为基础的临床中心中进行该项试验。采用随机、非盲法的设计方案。该研究是在1994年至2002年3 月期间进行的。属于ALLHAT研究[2]的一个亚组人群。受试者共计10 355例，年龄在55岁以上，低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）3.1－5.0mmol/L（120－189mg/dL），如果已患冠心病则LDL-C2.6－3.4mmol/L（100－129mg/dL）；甘油三酯（TG）＜4.0mmol/L（350mg/dL）。

　　所有受试者的基线情况是：平均总胆固醇（TC）5.8 mmol/L(224mg/dL)，LDL-C 3.8mmol/L (146 mg/ dL), HDL-C 1.2mmol/L (48mg/dL, TG 1.7mmol/L (152 mg/dL)。平均年龄66岁。49％为妇女。38％为黑人；23％为西班牙人；14％已有冠心病；35％有糖尿病。随机分组为普伐他汀治疗（N＝5170）和常规治疗（N＝5185）。

　　观察的主要终点：一级终点为：追踪观察8年时总死亡率。二级终点：非致死性心肌梗死或致死性冠心病（冠心病事件）联合、具体原因的死亡率和癌症。

　　结果：平均追究追踪时间为4.8年。在试验期间，常规治疗组中有冠心病者32％服用了降脂药物，无冠心病者29％服用了降脂药物。在试验的第4年，普伐他汀治疗组TC降低17％，而常规治疗组TC降低8％。同时随机抽取了样本进行LDL-C测定，普伐他汀治疗组LDL-C降低28％，常规治疗组LDL-C降低11％。

　　研究6年期间的死亡率在普伐他汀组为14.9％，而常规治疗组为15.3％，两组间的总死亡率类似（相对危险RR为0.99, P＝0.88）。研究6年期间的冠心病事件发生率在普伐他汀组为9.3％, 而常规治疗组为10.4％. 两组间无差别(相对危险度RR=0.91, P=0.16).

　　结论: 对于控制好的老年高血压伴轻度高胆固醇血症患者, 普伐他汀治疗与常规治疗比较, 并不能显著降低总死亡率和冠心病事件。与以往的心血管疾病预防试验相比, ALLHAT的结果可能与普伐他汀相对于常规治疗组间TC（9.6％）和LDL-C(16.7％)降低幅度的差别不大有关。

　　盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究-降脂目的（ASCOT-LLA）是一项大规模临床试验，主要是评价对于血浆胆固醇浓度并不高的高血压患者进行降脂治疗的益处。受试者为40-79岁的高血压患者（SBP≥160mmHg和/或DBP≥100mmHg），或正在接受抗高血压治疗者（SBP≥140mmHg和/或DBP≥90 mmHg），血浆总胆固醇（TC≤6.5mmol/L）。目前没有服用他汀类或贝特类降脂药物。同时受试者必需具备下列危险因素中的至少3项：左室肥厚、其他特定的心电图异常、2型糖尿病、周围血管疾病、有中风或短暂性脑缺血发作史、男性、55岁以上、微量白蛋白尿或蛋白尿、吸烟、TC/HDL-C≥6、早发冠心病家族史。排除标准：有心肌梗死史、近3月有脑血管疾病、空腹TG>4.5mmol/L、心衰、未控制的心律失常、常规筛查中发现的任何临床意义的血液或生化异常。

　　19342例高血压患者是机随分组进行降压治疗。其中10305例病人是适合进行降脂治疗观察，5168例服用了阿托伐他汀(10mg/d)，5137例服用安慰剂，追踪观察[3]。3年后，提前结束的降脂试验。与安慰剂组比较，阿托伐他汀组TC和LDL-C分别降低24％和35％，TG降低17％。3年后治疗组87％仍在服用阿托伐他汀，安慰组有9％服用了他汀药。两组间的血压控制是完全相同的。

　　一级终点（非致死性心肌梗死和致死性冠心病）在阿托伐他汀治疗组减少36％。按TC基线进行分组分析，TC<5.0mmol/L、5.0-5.99mmol/L和≥6.0 mmol/L三组间的终点事件发生率无差别，均有明显降低。同时也观察到中风的发生率降低27％。

　　ASCOT-LLA证实，对于高血压患者，即使血浆胆固醇不高，也能从降脂治疗中获得益处。每天服用10mg阿托伐他汀能地降压治疗的基础上进一步降低非致死性心肌梗死和致死性冠心病发生的危险性达36％，而且这位作用出现较早，因而使该研究提前结束。

　　在心脏保护研究(HPS)中, 受试者部分正在接受抗高血压治疗的患者,TC>3.5mmol/L，给予辛伐他汀长期降脂治疗，证实可显著降低心脏事件。

　　所以，对于高血压病人应常规进行血脂检查，如果患者同时有心血管其他危险因素，即使血浆胆固醇不高，也应给予他汀类药物进行降脂治疗。