非特异性间质肺炎病例讨论分析

　　IPF最初是一个侧重于临床的概念，对IPF的组织形态学分类经历了一个修正发展的过程。1975年Liebow[2]首次将IPF分为5类，即普通型(usual interstitial pneumonia, UIP)、脱屑型(desquamative interstitial pneumonia, DIP)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia, BIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia, LIP)和巨细胞间质性肺炎(giant-cell interstitial pneumonia, GIP)。以后研究发现：LIP与肺淋巴组织增生免疫缺陷有关，GIP是硬金属尘肺的表现，而BIP则是现在所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia, BOOP)，也被称为隐原性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonitis, COP)[3]。近10余年又先后提出了急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)和非特异性间质性肺炎，以及呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RBILD)。1998年Katzenstein和Myers提出了新的IPF病理学分类方法，包括4个病理学类型，即UIP、DIP/RBILD、AIP和NSIP[3]。由于BOOP以小气道内肉芽机化闭塞为突出表现，故被认为不再属于IPF的范畴。然而BOOP在临床和影像学表现均不易与IPF相区别，有些作者仍把它归入IPF或与IPF一起研究[4，5]。根据Bjoraker等[6]对104例经开胸肺活检诊断的IPF病人的回顾性统计，UIP、DIP/RB-ILD、AIP、NSIP和BOOP分别占62%、10%、2%、14%和4%，其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性嗜酸性肺炎等病变。

　　NSIP是最近提出的一个IPF的病理学类型。事实上这源于临床实践的需要。Katzentein等发现，有一部分病人在病理学上并不符合UIP、DIP或AIP的特征，因而不能按照这三种类型来划分，于是便另分为一组并称之为“非特异性间质性肺炎”，含有不能分类的意思(not otherwise specified)。然而越来越多的研究表明NSIP并非一个垃圾桶式的杂乱组合。这组病人有着相似的临床和病理学表现，足以与其他类型一样作为一个独立的临床病理学实体看待。

　　在有些文章中报道的“NISP”指的是常发生于感染了HIV病人的一种间质性肺炎[7]，其临床表现颇似卡氏肺囊虫病，但找不到导致肺炎的病原体，而且病程为自限性，无需特异性治疗。这与本文所指的NSIP不是一个概念。

　　NSIP在病理学上主要需与UIP相鉴别。NSIP的特点为：肺泡壁明显增厚，含有不同程度的炎症与纤维化表现。病灶可呈片状分布，但最重要的特征是在病变时相上的一致性，即不同部位的病变似乎都是由发生在一个狭窄的时间段内的损伤引起的，并且共处于炎症纤维化进程中的某一阶段，在同一标本上见不到象UIP那样的新老病灶共存的现象[1，3]。然而在不同病例之间，炎症与纤维化的程度和比例可能有很大差异，并可据此将病人分为3组。第1组只有细胞性炎症而几乎没有纤维化，第2组炎症与纤维化并存，第3组有致密的间质胶原沉积，只有轻度炎症并缺乏活动性纤维化表现。3组约各占50%、40%和10%[3]。总的来说NSIP对肺泡结构的破坏较轻，即使是第3组病人也极少见到蜂窝样改变。有的病人可有BOOP样改变，但根据定义，NSIP标本中的BOOP样病灶应占总体病变的10%以下[1]。

　　除了病理学上的特点以外，NSIP在临床上亦有许多特征与UIP相区别。在性别构成上，综合几组报道的121例男女比例为1∶1.2(55/66)[1,4,6,8]，但在最近发表的一组研究中，23例NSIP只有1例是男性[9]。NSIP的发病年龄亦以中老年为主，多数病人在40岁以上，但也有20岁以下发病者。比较突出的一个特点为起病方式。NSIP相对呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年。Nagai等[4]报道的31例NSIP甚至平均只花了2个月，我们的这3例入院时平均病程为4个多月，而实际上病人第一次就医的时间比这还要短得多。相比之下，UIP起病较隐袭，就诊时通常已有1～2年的病史[4]。NSIP的临床表现除了咳嗽、呼吸困难和双下肺爆裂音以外，22%～33%的病人有发热[1，4]，但杵状指很少见，为13%[4，6]，这与UIP正好相反。Nagai等[4]报道的64例UIP无一发热，66%有杵状指。本文的第2、3例病人有不同程度的低热。部分NSIP的病例还伴有可能与病因相关的因素，如结缔组织病、有机灰尘吸入以及过去急性肺损伤史。在合并结缔组织病的病例，肺部表现可先于其他系统的症状[1，4，8]。本文第1例病人即伴有原发干燥综合征，然而呼吸系统的症状明显重于口眼部症状;第2例在发病前曾接触有机粉尘(劣质羊毛)。这些因素的存在也提示NSIP在发病机制上可能与UIP不同。

　　高分辨CT(HRCT)的应用使肺脏的影像学检查达到了次级肺小叶的水平，为间质性肺疾病的诊断提供了有力的工具。NSIP在HRCT的表现主要为成片状的磨玻璃样改变，尤以胸膜下区域明显，有时还可见到小片实变及不规则线状影、支气管血管纹理增厚及牵引性支气管扩张(traction bronchiectasis)，而蜂窝样变则很少见[9，10]。本文3例均以磨玻璃样改变为主而没有蜂窝样变。这与病理学上的肺间质炎症和肺泡壁增厚的特点是相符合的。磨玻璃样变所对应的病理学改变是肺泡间隔增厚，在未合并牵引性支气管扩张时，磨玻璃样变是反映炎症病变的可靠指标[11]。而牵引性支气管扩张的存在则提示有纤维化的成分。根据HRCT的表现即可大致判断组织学上炎症-纤维化的比例。小片状实变影是原有气腔被细胞性或非细胞性物质占据所致。肺泡腔内泡沫细胞的积聚、或肺泡腔、肺泡管被肉芽组织充盈，以及显微镜下蜂窝样变的肺组织被粘液栓填均可产生片状实变影[9]。UIP的HRCT表现则以不规则线状影为主，并有不同程度的蜂窝样变，病变最常累及部分为双肺基底部和胸膜下区域[12]。

　　对NSIP病人的BALF检查发现细胞总数明显增多，平均(4.4～4.5)×108/L;其淋巴细胞所占比例通常明显高于UIP的病例，平均为37.7%～42.7%[4，8]。本文3例的BALF淋巴细胞均升高，第2例淋巴细胞甚至占90%。最近Nagai等[4]报道，对NSIP患者BALF中T淋巴细胞亚群分析发现CD4/CD8比例明显下降，在以炎症成分为主而纤维化较少的病例中，更可降至0.3;而在UIP这一比例平均值为1.65。我们对第2、3例进行了BALF的T淋巴细胞亚群分析，结果也是CD4/CD8明显倒置，分别为0.25和0.227。这种T细胞亚群的变化颇令人感兴趣，至于它对鉴别诊断的意义以及对判断炎症程度与治疗反应等方面的价值尚有待于进一步研究。

　　NSIP区别于UIP的最重要的临床特点是预后明显优于后者[1，3，4，6，8]。NSIP对皮质激素的反应良好，绝大部分病人症状能改善甚至完全缓解。本文第1例病人治疗半年后，症状、肺功能均明显改善。目前报道NSIP的死亡率为6.5%～11%以下，而且死亡的都是伴有纤维化的病例[1，4]。相反UIP对皮质激素多无反应而需要加免疫抑制剂，但也疗效不佳，死亡率高达65%～75%，平均存活时间2.8～6年[4，6，13]。长期以来的观察发现，对治疗有反应的IPF病例多为年轻患者、女性、HRCT上以磨玻璃样变为主并且肺活检为活动性炎症者[14，15]。这些病例中可能有相当部分就是由NSIP构成的。

　　绝大多数具有典型临床及HRCT表现的UIP病人不需要组织学证据就能确诊[5，16]。然而，当临床与HRCT表现均不典型时，就应当争取获得组织学资料，以了解是否属于其他类型的IPF。需要指出的是，只有开胸肺活检或经胸腔镜肺活检才能提供足够的肺组织对IPF进行病理学分型。即使如此，所取组织还必须具有代表性。本文第3例病人曾经作过经纤维支气管镜肺活检，但没能提供任何鉴别诊断依据。如果病理标本取得不具代表性或标本量不够时，就有可能把一些BOOP或UIP的病人也诊为NSIP[1]，因此诊断时应当密切结合临床及影像学表现来考虑。有时区别NSIP与BOOP比较困难，但此二者的治疗反应和预后都较好，最重要的是要与UIP区别。HRCT可用来指导取肺活检的部位，通常取受累最明显的肺叶，并且应选有炎症而纤维化较少的部位[17]。病变轻微或者已经到纤维化终末期的部位对鉴别诊断没有帮助。

　　在过去，IPF是一个临床概念，因此其中包含了多种病理学类型，也就包含了临床表现上的异质性。对IPF组织形态学类型的划分则在一定程度上揭示了其异质性的原因，并加深了人们对疾病本质的认识。由于NSIP、DIP/RBILD和AIP在临床和病理学上都与UIP有明显差异，也不符合人们对IPF的一般印象，越来越多的作者倾向于将IPF这一名称保留给UIP的病例[3-5]。NSIP由于其不同于UIP的临床特点，尤其是预后明显优于UIP，因此从病理学角度将NSIP与UIP明确区别有着重要的实践指导意义。在临床工作中，如遇到相对较年轻而且呈亚急性病程的IPF病人，伴有发热或其他的全身性症状，HRCT表现以片状磨玻璃样改变为主，BALF中淋巴细胞明显增多且CD4/CD8比例倒置时，则可能是一例NSIP而不是UIP。这样的病人可以通过胸肺活检或经胸腔镜肺活检明确诊断。