心房纤颤药物治疗新进展

　　房颤是临床常见的心律失常，人群的发生率为0.5-1%，随年龄的增加其发生率进一步增加。房颤是患者死亡和许多心血管疾病的独立预测因子[1]，具有很高的致死性和致残性，因此积极控制房颤的发生能够显著降低患者致死性和致残性。尽管非药物治疗房颤的方法及成功率取得了显著的进展，药物治疗仍然是一线和大多数患者的主要治疗方法[2]。以往常用的抗心律失常药物(AAD)有致心律失常，增加器质性心脏病患者死亡率及多种副作用，长期应用的有效性和安全性受到很大的质疑[3,4]，近年来已开发研制了多种新的抗心律失常药物(AAD)，有望成为房颤治疗的新方法

　　。

　　1 多通道阻滞作用的抗心律失常药物

　　该组药物类似可达龙，具有经典III类抗心律失常药物(AAD)的特性，具有延长动作电位复极，阻断外向钾电流及多种离子通道，保留可达龙的有效性，减少了其副作用。

　　1.1 阿齐利特(Azimilide)

　　属氯苯呋喃类化合物，口服可完全吸收，服药后7小时达峰浓度，与血浆蛋白结合率为94

　　%，半衰期为4天，绝大部分经肝脏代谢，仅10%经肾脏排泄。阿齐利特是一种Ⅲ类抗心律失常药物，能阻断延迟整流钾电流快通道(Ikr)和慢通道(Iks)，延长心房肌和心室肌动作电位时程和有效不应期。与索他洛尔相比，阿齐利特不阻断β-肾上腺素能受体，半衰期长(4天)，仅需每天服药一次。ASAP[5](Azimilide

　　supraventricular arrhythmia program)为随机 双盲 安慰剂对照试验，以评价阿齐利特在心房纤颤,

　　心房扑动及室上性心动过速中的有效性和安全性，该试验入选2000例有心房纤颤,

　　心房扑动及室上性心动过速的患者，包括阵发和持续房颤(AF)，患有冠状动脉疾病或CHF无心脏疾病的病人

　　显示齐利特显著延长房颤和房扑患者的无症状期，疗效有剂量依赖性，服用高剂量的(125毫克)患者，再次首发心律失常的时间延长，约为130天，而安慰剂对照组为17天。应用meta分析，100毫克组，125

　　毫克组在延长无心律失常症状时间较对照组均有明显改善，显著降低无症状心房纤颤的发生率，显著减轻房颤发作时的症状，个别患者发生尖端扭转室速，无死亡发生。阿齐利特使AF的风险降低了40%，更多的关于阿齐利特临床试验正在进行中。ALIVE[6](the

　　azimilide post infract survival

　　evalution)是一项评价阿齐利特对心梗后的左室收缩功能下降AF患者安全性和有效性的大型试验。结果显示阿齐利特对左室功能减低的患者(左室射血分数<28.5%)安全有效，对一年病死率无不利影响，服用阿齐利特组很少有AF的发生。但其更长时间的疗效及安全性有待于进一步的观察。阿齐利特主要副作用包括严重的粒细胞减少症，尖端扭转型室速，发生率约为1.0%和1.5%，严重粒细胞减少症在治疗前3个月出现，停药后可以逆转。偶可出现危及生命的感染。以上副作用出现的几率小于其他Ⅲ类抗心律失常药物。

　　1.2 决奈达隆(dronedarone)

　　决奈达隆它的结构与胺碘酮相似，但是没有碘基团。碘基团被认为与胺碘酮的众多心外副作用有关，包括肺纤维化、视网膜病变、甲状腺和肝功能失调。与胺碘酮相似，决奈达隆具Vaughan─WilliamsⅠ到Ⅳ的抗心律失常特征[7，8],能阻断钠钾钙电流包括快速延迟整流和胆碱能激活钾电流和L-钙通道电流及β-上腺素能受体，决奈达隆和胺碘酮对家兔心房肌有相似的电生理学作用，而延长心室肌复极的作用不如胺碘酮，未发现决奈达隆的致心律失常作用增加，在抑制缺血-再灌注心律失常方面决奈达隆强于胺碘酮[9]。与胺碘酮相比，决奈达隆有相对短的半衰期，易转运，组织蓄积比胺碘酮少。DAFNE[10](Donedarone

　　atrial fibrillation study after electrical

　　cardioversion)入选199名患者，评价决奈达隆防止电复律后AF复发的疗效。随访6个月，服用800毫克决奈达隆组再发AF的中位时间为60天，而安慰剂仅有5天，高剂量组(每日1200毫克，1600毫克)并未见疗效进一步的增加。因此研究认为800毫克/日决奈达隆可以作为预防复律后AF复发的最佳剂量。甲状腺、眼及肺副作用和致心律失常作用在任何剂量组均未发现。欧洲(EURIDIS

　　trial)和美国澳大利亚非洲(ADONIS)[11]试验评价决奈达隆维持房颤或房扑患者窦律试验，共筛选了1200名阵发或持续性房颤病人。试验第一年的数据表明每日使用400mg可适度延长无房颤间期。与安慰剂组比，使用决奈达隆可使房颤复发间期延长2.3-2.7倍。决奈达隆同样可降低房颤复发时的心室反应。EURIDS

　　和ADONIS试验的安全数据令人鼓舞。在后来的12月观察中并没有发现决奈达隆有致尖端扭转室速作用，与安慰剂组比较致死率无明显区别。副作用事件和撤药反应较安慰剂组没有增加，没有出现心功能恶化，甲状腺、肺及其他器官损害。决奈达隆有望成为替代胺碘酮令人鼓舞的抗房颤药物，在药物有效性、耐受量和安全性等问题尤其对于患有器质性心脏病的患者尚需更大规模的临床实验观察。

　　1.3 替地沙米(Tedisamil)

　　替地沙米为Ⅲ类抗心律失常药物具有阻断多种离子通道作用包括Ito ，Ikr

　　，Iks，Ikur和IATP高浓度时替地沙米同样能阻止钠通道(INa)和cAMP激活的氯通道(ICL)。同时有抗心绞痛和心动过缓的作用

　　。作用于Ito电流可选择作用于心房抗房颤作用，延长心房有效不应期作用强于心室。但是药物剂量依赖性可以逆转心率依赖性QT延长[12]。最近一项多中心随即对照双盲试验评价静脉使用替地沙米转复房颤房扑有效和安全性[13]。选取了175名初发房颤房扑，病人随机分为两组使用不同剂量(0.4mg/kg\0.6mg/kg)的静脉替地沙米转复。41%接受低剂量和51%接受高剂量病人转为窦律。平均转复时间为35分钟，转复成功率房颤组较房扑组高。有两例(1.8%)发生了尖端扭转室速和单形性室速，均为接受0.6mg/kg替地沙米。替地沙米的致心律失常作用引起人们对其安全性质疑。

　　2 单通道阻滞作用的抗心律失常药物

　　单通道阻滞剂特异性阻滞快速激活延迟整流钾电流Ikr,优点是延长心肌动作电位间期作用显著大于减慢心肌传导作用，在心率减慢时显著延长心肌APD，从而发挥其抗心律失常作用，但在心率增快时主要的复极电流是IKs因而延长APD的作用显著减弱，表现为逆向频率依赖性(reverse

　　frequency dependency,RFD)。索他洛尔生存试验(survial with oral dsotalol

　　trial,SWORD)的结果显示单通道阻滞剂索他洛尔在心率减慢时过度延长APD及Q-T间期离散度和心率变异性，有导致尖端扭转性室性心动过速的可能性增加，进而人们将研究的重点仍然转向同时阻断IKrIKs多通道阻滞剂，发挥其正性频率依赖性。

　　2.1 多非利特(dofetilide)

　　为单通道IKr阻滞作用的代表药物，口服吸收率达100%，生物利用率94%，大部分以原形从肾脏排泄。EMERALD实验[14]入选671例房扑及房颤患者，比较多非利特与索他洛尔及安慰剂对转复房颤的疗效及安全性，结果显示多非利特的转复成功率为6-29%，并呈剂量依赖性，三组发生TDP的几率无差异。另一项研究显示静脉注射多非利特转复房颤成功率高于胺碘酮(35%vs

　　4%)尤其对心房扑动的作用更具优势(75%vs22%),但有剂量依赖性TDP的发生。初步的结果显示多非利特在转复房扑，房颤方面优于胺碘酮和索他洛尔，安全性较高。

　　2.2 依布利特(ibutilide)

　　依布利特为甲磺酸衍生物，结构与索他洛尔相似，临床研究显示依布利特显著延长心房，心室有效不应期，显著延长QT，Q-TC而无逆频率使用依赖性。25例受试者中，2例发生RBBB，2例发生室早，1例呈室早二联律，未有TDP发生[15]。多项研究显示其转复房扑房颤的成功率高于安慰剂，普鲁卡因，索他洛尔，胺碘酮，房颤的转复成功率为28-44%，房扑的转复成功率为56-76%，转复房颤的平均时间为16±9分钟，转复房扑的平均时间为23±7分钟，TDP的发生率1-8%，1995年美国FDA正式批准应用临床。

　　3 心房选择性抗颤动药物3.1 AZD7009

　　AZD7009主要是剂量依赖性选择性延长心房复极。研究表明AZD7009联合阻滞延迟整流性钾电流Ikr和钠电流INa超快速延迟整流钾电流Ikur，故被认为是多通道阻滞剂。麻醉犬体内试验[16]表明其主要影响心房电生理作用。在犬无菌心包炎房颤和房扑模型中进行有效性和电生理特性研究的结果表明AZD7009能100%快速有效终止房颤或房扑，并且能预防95%再发。与心室电生理参数比较明显提高心房夺获域值和有效不应期，平均QT间期仅延长9%+18%，整个研究过程中没有室性心律失常出现，进一步的在动物及人体试验正在进行中。口服转复房颤药物正在二期研发中。总之，AZD7009是一种选择性作用于房颤或房扑很有前途的药物并且代表了新一代抗心律失常药物。

　　3.2 AVE0118

　　AVE0118是另一种选择性作用于心房钾通道药物。AVE0118目前被认为Ⅲ类抗心律失常药物，其阻断早期心房复极电流，心房超速延迟整流成分Ikur和在心房分布密度较高的瞬间外向电流Ito。Blaauw等[17]对快速起搏山羊房颤模型的研究显示在所有起搏频率下均延长心房不应期，呈剂量依赖性增加波长，减少房颤发生率，使63%持续性房颤转复，不影响心室复极，不影响心室复极离散度，故不改变QT间期，可能有降低致心律失常作用。进一步关于AVE0118有效性、安全性和心房选择性试验将会如期进行。

　　3.3 5-羟色胺拮抗剂

　　研究表明5-羟色胺在窦速及其他快速心房心律失常包括房颤的发生中起重要作用[18]。致心律失常可能与提高L型钙电流，导致钙超载增加折返有关。此外5-羟色胺增加起搏电流If导致心房有效不应期缩短和房颤底物增加。Rahme等[19]评价5-HT4受体拮抗剂RS-100302在猪房颤和房扑的作用，结果显示其可终止75%房扑和80%房颤，并可预防持续性房扑房颤发生。RS-100302延长心房平均ERP和波长，而对心室电生理参数没影响，这些电生理作用可被西沙必利(一种5-HT激动剂)所转变。另一种5-HT受体拮抗剂(SB207266)正处于AF治疗的早期研发阶段。

　　4 靶向AF基质药物-----结构重构和炎症

　　4.1 血管紧张素转换酶抑制剂

　　心房纤维化和结构重构在AF的发病机理中尤其是在心力衰竭患者中发挥着重要作用[20]。动物和人的试验已证实RAAS在AF维持方面起重要作用和RAAS轴的药理学作用可能在预防AF方面有潜力。心房纤维化与心房1型AⅡ受体下调以及2型AⅡ受体上调相关。快速起搏犬心力衰竭模型的研究显示ACE抑制剂能减少心房纤维化和AF发生以及持续时间，改变心房基质的重构，均得益于RAAS抑制ACE依赖性途径造成心房肥厚、纤维化和细胞坏死[21]，离体实验[22]显示ACEI显著延长动作电位平台期，并具有剂量依赖性作用，与其显著抑制延迟外向钾电流有关，具有类似III类抗心律失常药物的作用，该药物的治疗作用不同于传统AAD，抑制RAAS主要以阻止AF发生的基础，抑制心房纤维化，改善心房结构重构和电重构。目前多个随机双盲安慰剂对照回顾性实验[23]显示ACE抑制剂在左室功能不全和心力衰竭患者减少AF发生的作用。TRACE研究选取了1577名心梗后左室功能不全病人，显示在随访4年中，群多普利显著降低了发生AF的危险性(相对危险：0.45;P<0.01)，明显低于安慰剂组(2.8%VS5.3%，P<0.05)。另一项回顾性10926名高血压患者研究也显示ACE抑制剂组对钙通道阻滞剂组的危险比例是AF新发病例的0.85，AF相关住院治疗的0.74，显示了在降低AF发生率方面ACE抑制剂的有利作用。

　　4.2 血管紧张素受体阻滞剂

　　血管紧张素受体阻滞剂也通过减少结构重构来有效地降低AF的发生率，ARBS阻滞1型Ⅱ受体，最终更为完全地阻滞肾素血管紧张素轴。因此，初步的证据已证实无论是实验上还是在临床上，ARBS同ACEI有类似的作用，能够有利地改变心房结构重构，并且可以减少心房心律失常。研究[24]显示AT1受体拮抗剂(坎地沙坦)和ACEI(卡托普利)抑制快速心房起搏诱导心房不应期缩短，ARBS(坎地沙坦)缩短了AF

　　发生及持续时间。坎地沙坦的有效作用可能与减少心房间质纤维化以及缩短心房传导时间有关。在Val-HeFT回顾性分析中随机将心力衰竭和左室射血分数<0.40的患者分为缬沙坦或安慰剂组，在平均23个月的随访中，缬沙坦组和安慰剂组AF的发生率分别为5.3%vs7.9%[25]。

　　4.3 醛固酮阻滞剂

　　醛固酮在心力衰竭的发生发展方面有着重要病理生理学作用，过量的醛固酮促进不利的心脏重构。在大规模随机化双盲对照实验中[27]，醛固酮阻滞剂螺内酯，改善Ⅲ/Ⅳ级(NYHA)心力衰竭患者生存质量，猝死率降低了29%。醛固酮受体阻滞剂依普利酮被证实有同样的作用。RALES试验显示醛固酮阻滞剂明显地减少血清纤维化标志物。基础研究显示螺内酯延长离体兔心房和小鼠心肌APD，延长心房不应期和改善舒张功能，阻断外向钾离子通道，改善QT离散度和心率变异性。醛固酮阻滞剂代表着一种新的在心力衰竭中抑制心房心律失常的治疗方法。

　　5 抑制炎症——甾类化合物和他汀类药物

　　炎症和AF之间也存在着紧密关系。研究[28]显示所有病因学AF 患者血清CRP水平增高，进一步证实炎症和AF关系。CRP水平提高预示着患AF

　　的危险增加。Goldstein等[29]研究泼尼松在无菌犬心包炎模型上抑制心房心律失常的有效性，结果显示泼尼松大大地改变了AF术后过程，完全抑制诱导AF的发生，改变AF的自然病程，C反应蛋白水平显著降低，与降低的组织炎症是有关。

　　他汀类药物有潜在的抗炎特性，认为可有效抑制与AF相关的炎症。回顾性资料和实验显示了其潜在的作用。冠状动脉手术后经他汀类药物治疗的病人AF术后减少50%。Kumagai等[30]研究显示阿伐他汀明显降低无菌心包炎犬CRP水平和降低诱导AF持续时间。其抗心律失常作用与心动过速诱导心房ERP缩短、L型钙通道蛋白表达的下调等电重构的抑制有关。

　　6 结语

　　紧管AF发生发展的病理生理机制研究已有一个世纪，但其确切的发病机制尚不十分清楚，起源于肺静脉肌袖的异位快速冲动和心房纤维化导致心房功能的改变，结构和电生理重构在房颤发生和维持中均有重要的作用，随着对房颤机制的深入了解，人们不断开发研制出作用于不同环节和靶点更安全，更有效，副作用更小的抗心律失常药物。