稳定型心绞痛药物治疗策略

　　稳定型心绞痛药物治疗策略

　　稳定型心绞痛药物治疗的目的是降低心绞痛发作的频度及或严重程度进而改善患者生活质量，并改善其预后。据此，国内外《指南》将相关治疗药物大致分为三类：

　　1、短期迅速缓解心绞痛症状的药物，如可用于舌下含服的短效硝酸酯制剂（硝酸甘油等）；

　　2、改善预后的药物，主要包括抗血小板制剂（阿司匹林、氯吡格雷）、他汀类调脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、?-受体组织剂；解放军总医院第一附属医院心内科徐国辰

　　3、预防心绞痛发作的药物，即?-受体组织剂、钙离子通道阻断剂（CCB）与长效硝酸酯类药物。

　　1、如何应用硝酸酯类药物快速缓解心绞痛症状？

　　硝酸酯类药物可以通过降低心肌耗氧量、增加心肌缺血区域血流供应来改善心肌缺血症状。舌下含服硝酸甘油能快速起作用，使其在心绞痛发作时能够迅速缓解症状。其冠状动脉扩张和抗痉挛作用也有助于缓解症状，但应尽力避免短效硝酸酯类的耐药现象。

　　短效硝酸酯类具有剂量依赖性的副作用，比如头痛、面色潮红，剂量过大时可引起体位性低血压。延迟见效或无效提示为严重的冠心病或可能为心肌梗死。此外，长时间反复应用可由于产生耐受性而效力下降，停用一定时间可恢复有效。

　　长效硝酸酯类药物能够降低心绞痛发作的频率和严重程度，同时可以增加活动耐量。但是有关长效硝酸酯类药物治疗心肌梗死后患者的试验显示其不能够改善预后。《指南》建议，对于β-受体阻滞剂不能耐受或效果不佳时，可以应用长效硝酸酯类药物，注意避免此类药物的耐药性；对于CCB治疗无效或CCB联用β-受体阻滞剂无效的患者，可改用长效硝酸酯类药物治疗。

　　2、稳定型心绞痛为何要用抗血小板药物？

　　抗血小板治疗旨在减少冠状动脉血栓事件的发生。对于多数患者而言，低剂量阿司匹林是首选药物。阿司匹林可以不可逆性抑制血小板COX-1以及血栓环素的形成，从而减少血小板聚集与血栓形成。其最佳抗栓剂量为75-150mg/日，低于或超过此范围抗血小板作用均降低。

　　阿司匹林最值得关注的副作用是胃肠道反应（主要是溃疡性出血）。虽然部分临床研究认为此药的胃肠道反应发生率呈剂量依赖性，即剂量越大不良反应发生率越高，但在一项长期服用阿司匹林的荟萃分析中并未证实这种关联。

　　长期服用低剂量阿司匹林还可能增加颅内出血的危险性，在有效治疗剂量范围内颅内出血的发生可能也不存在剂量依赖性。

　　虽然长期阿司匹林治疗可能增加出血性并发症的危险性，但现有循证医学研究结果表明，患者的获益显著高于其风险。因此，对于无禁忌证的稳定型心绞痛患者，应常规给与低剂量阿司匹林治疗。

　　氯吡格雷具有与阿司匹林相似的抗栓作用。在关于氯吡格雷的研究中CAPRIE试验最具代表性。该试验比较了氯吡格雷75mg/日与阿司匹林325mg/日的效果与安全性，结果发现前者在预防高危患者心血管事件方面略优于后者，并且这种优势可能仅表现在外周血管病患者。

　　结合迄今公布的其他研究结果，现有循证医学研究未能证实氯吡格雷比阿司匹林有更佳抗栓效果，加之此药价格较为昂贵，所以《指南》中仅推荐氯吡格雷用于对阿司匹林禁忌的患者。

　　3、稳定型心绞痛患者为何要降血脂治疗？

　　大量研究表明，在冠心病的一级与二级预防中，他汀类药物治疗可以有效降低动脉粥样硬化性心血管事件的危险性。对于动脉粥样硬化血管疾病患者他汀类药物治疗可使严重心脏事件发生率降低30%左右，特别是使伴有血管疾病的糖尿病患者与老年患者获益。

　　ASCOT-LLA研究评估了阿托伐他汀用于高血压患者冠心病一级预防的效果，发现治疗组主要心血管事件发生率较对照组显著降低。虽然目前尚无专门针对稳定型心绞痛患者的大型试验，但在上述研究中，这类患者均占有相当比例。最近，我国《指南》已经正式将他汀类药物调脂治疗纳入心血管事件一级预防方案。

　　现有证据表明类他汀药物除抑制胆固醇合成外，还具有抗炎及抗栓作用进而降低心血管危险。即使对于血胆固醇水平“正常”的患者，他汀类药物仍然具有心血管保护作用。因此，患者是否需要他汀治疗以及降脂目标的确定不仅取决于其血脂水平，还取决于患者动脉粥样硬化病变严重程度、靶器官损害程度、以及并存的危险因素情况。预期心血管危险越大，越应积极进行降脂治疗。

　　根据现行的欧洲指南，确诊冠心病患者或持续存在多种危险因素者（十年致死性心脏事件危险性>5%）总胆固醇目标值为<4.5mmol/L(175mg/dL)，LDL胆固醇<2.5mmol/L(96mg/dL)。所有无禁忌症的稳定性冠心病或稳定型心绞痛患者均应接受他汀类降脂药物治疗（IA），并根据其危险分层努力将血脂控制在理想水平。

　　3、如何判定ACEI或ARB类药物的益处？

　　在大量循证医学证据基础之上，ACEI或ARB类药物在高血压与心力衰竭治疗中的基石地位已经牢固确立。在HOPE和EUROPA研究中，ACEI可使主要复合终点降低20%左右，因此一些专家认为ACEI可使所有冠心病患者获益，并在稍早的多种指南中推荐所有冠心病患者应用此类药物。

　　但随着相关研究的继续深入，人们发现其结果并不尽然，随后的众多大规模临床实验研究结果显示：ACEI并未能使所有受试者终点事件发生率显著降低。综合分析现有临床研究结果，可以发现，进入研究时患者的绝对危险性越高（即冠心病合并高血压、糖尿病、心力衰竭、无症状性左心功能不全、或有心肌梗死史者），ACEI治疗的获益就越大。

　　4、β-受体阻滞剂对稳定型心绞痛患者有何价值？

　　β-受体阻滞剂能有效地改善心绞痛症状和缺血，通过降低心率、降低心肌收缩力和降低血压机制来减少心肌耗氧量。大部分β-受体阻滞剂可降低休息和运动状态下心率。此类药物主要通过延长舒张期（心肌灌注时间）来改善缺血区灌注。

　　主张应用能够作用24小时的长效β-受体阻滞剂，如比索洛尔，或者选用具有延长血药浓度持续时间的β-受体阻滞剂，如美托洛尔缓释片。阿替洛尔半衰期为6-9小时，最佳应用方式为每天应用2次，增加剂量也能延长作用时间。

　　5、β-受体阻滞剂益处之外有哪些副作用？

　　β-受体阻滞剂能有效的减少心绞痛的发作，提高运动耐量，减少心绞痛发作的频率和短效硝酸酯类药物的用量。但对于那些由于血管痉挛引起的心绞痛，β-受体阻滞剂可以使症状加重。

　　β-受体阻滞剂的药物副作用主要有肢端冰冷和有症状的窦性心动过缓，加重支气管哮喘或慢性阻塞性肺病的症状。β1-受体阻滞剂很少出现呼吸系统的副作用。另外，β-受体阻滞剂还可以引起疲乏、性功能障碍，但发生率很低。

　　6、稳定型心绞痛患者使用钙拮抗剂（CCB）安全吗？

　　其抗心绞痛的机制是通过体循环血管扩张来减少心脏做功，减少心排出量，同时使冠状动脉扩张和抗血管痉挛。以前的试验显示硝苯地平对冠心病患者的预后没有益处，且大剂量能增加死亡的风险，从而引发了钙拮抗剂的争论。

　　ACTION试验，入选了7665名稳定型心绞痛患者，并随机分为长效硝苯地平组和安慰剂组，随访4.9年，结果显示两组之间的复合终点（包括死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、中风、心力衰竭）没有差别。

　　CAMELOT研究，入选了1991名血压正常的稳定性心绞痛患者，对比氨氯地平、非洛地平和安慰剂，并随访两年。结果显示：氨氯地平、非洛地平能减少终点事件的发生。

　　7、新型的抗心绞痛药物怎样治疗心绞痛？

　　代谢类药物（曲美他嗪与雷诺拉嗪）通过促进与脂肪酸有关的糖代谢治疗心肌缺血，不通过降低心率和血压作用，故可与具有血液动力学作用的药物联合使用。代谢类药物可与常规抗心绞痛药物联合应用，也可单独用于不能耐受常规治疗的患者。

　　钾通道开放剂的主要药物为Nicorandil，该药具有双重作用机制：既是钾通道激动剂，又有部分硝酸酯类药物的活性。长期用药可产生耐药性，但不会与硝酸酯类药物交叉耐药。Nicorandil可明显降低稳定型心绞痛患者主要冠脉事件的发生率。但通过1.6年治疗观察，心源性死亡或非致死性心肌梗死所致危险性没有明显降低，故其治疗效果尚有争议。

　　8、结语：稳定型心绞痛患者药物治疗建议

　　抗心绞痛药物应根据病人的具体情况选药，并注意观察疗效。短效硝酸酯类药物可用于所有需立即缓解症状的患者。虽然有时单一用药效果不佳，但多种强效抗心绞痛药物联合治疗可能不会增强疗效，因已发现联用三种抗心绞痛药物与联用两种药物相比改善症状更弱。因此通常在一种药物用到合适剂量后再考虑加用其他药物，在加用第三种药物之前应考虑改变使用药物的组合。