马方综合征（Marfansyndrome）是一个系统紊乱性的结缔组织病并伴有常染色体显性遗传，其患病率占人口总数的1/5000。马方综合征可累及眼、骨骼、肌肉和心血管系统。主动脉根部扩张、主动脉夹层和黏液瘤所致的二尖瓣改变是马方综合征患者死亡的主要原因。早期诊断、医疗水平的提高和围手术期护理的完善使马方综合征患者预期寿命的中位数40岁增加至70岁，但马方综合征患者病死率仍较高。90%的马方综合征患者都会发生心血管事件，包括需要外科手术治疗的主动脉根部的病变、致命或非致命性的主动脉夹层，或二尖瓣手术。此外，马方综合征患者可能会有晶状体脱位，累及骨骼系统（包括前胸畸形，脊柱侧弯和关节运动度过大）。呼吸系统最常见的表现是自发性气胸，引起肌肉萎缩和脂肪减少可导致硬脑膜扩张[1]。

　　1病因学

　　马方综合征由编码原纤维蛋白1基因（fbn1）突变引起[2]。原纤维蛋白1是细胞外基质的重要组成部分[3]，在结缔组织主要起结构性支撑作用。原纤维蛋白1结构改变导致结缔组织的异常能够解释马方综合征一些临床表现，如晶状体脱位，关节运动度过大，肺大泡和主动脉夹层形成，但骨骼过度生长、房室瓣黏液瘤的形成和颅面畸形等临床表现却得不到解释。因此，结合细胞迁移、细胞增殖和细胞程序性死亡才能更为合理的解释其临床表现。

　　最近认为，转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）具有抑制这些形态异常作用。TGF-β为多向细胞因子，调节细胞特性、组织形态，维持内环境的稳态。TGF-β是以失活前体的方式被合成和分泌并结合到细胞外基质，激活后才有生物活性[4]。TGF-β-结合蛋白主要是原纤维蛋白1，集中在细胞外的微纤维[5]。目前假说认为原纤维蛋白1基因fbn1突变和原纤维蛋白异常导致潜在合成物的隔离障碍和随之过度激活TGF-β，出现马方综合征的临床表现[6]。

　　在原纤维蛋白缺陷的小鼠模型，观察到TGF-β信号过强伴随主动脉根部进行性扩张、黏液瘤样二尖瓣改变和肺泡间隔的损伤[6-9]。此外，抗TGF-β抗体全身用药给与能够减弱或预防主动脉、瓣膜和肺部的表现[6，7，9]。这些研究支持TGF-β异常导致马方综合征。

　　2治疗马方综合征的主动脉根部扩张法

　　主动脉窦处于主动脉根部，其直径是预测心血管事件的最好指标。何种治疗才是主动脉根部扩张的最佳治疗，已成为目前激烈争论的焦点[10-12]。有些研究显示β受体阻断药能够减慢主动脉的增长率[10]，许多临床医师考虑将β受体阻断药作为治疗马方综合征的标准用药。β受体阻断药可能通过降低主动脉近端剪应力和心率而发挥作用，然而，β受体阻断药并不能减少临床终点事件，包括主动脉瓣反流加重，外科手术，主动脉壁剥离和死亡。β受体阻断药禁忌或不能耐受的病例或由于临床医师的偏好，会使用钙拮抗药或血管紧张素转换酶抑制药（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI），这些药物均可以减少心肌的每搏射血量[12]。虽然目前这些药物的随机对照临床试验缺乏，但ACEI有理论优势，在马方综合征主动脉血管壁中层细胞的培养中可以观察到ACEI能够抑制血管平滑肌细胞的凋亡[11，13]。

　　3药理试验

　　血管紧张素受体阻断药(angiotensinreceptorblocker,ARB)氯沙坦能够抑制TGF-β介导的信号转导[9]。在慢性肾衰竭和心肌病中，氯沙坦抗纤维化的作用与抑制TGF-β作用直接相关，而不依赖ARB的血流动力学作用。

　　Habashi等[9]将原纤维蛋白发生变异的2个月龄的马方综合征小鼠模型随机分为对照组、普萘洛尔组和氯沙坦组。应用超声心动图测定主动脉根部的变化。6个月治疗后，氯沙坦组小鼠的主动脉根部增长率与野生型小鼠差异无统计学意义（P=0.55）。普萘洛尔组小鼠的主动脉根部增长率明显小于对照组（P<0.001），但大于氯沙坦组（P<0.02）。主动脉壁结构的组织学显示，在未经处理组和普萘洛尔组小鼠主动脉壁结构进行性恶化，而氯沙坦组小鼠主动脉壁结构与野生型小鼠均为正常。氯沙坦还能改善马方综合征的非心血管临床表现，包括支气管远端肺泡的病变，此外，还改善与TGF-β介导的信号转导减少的相关性。因为在普萘洛尔组和氯沙坦组，小鼠血压和心率减少程度相似，所以ARB对马方综合征的治疗作用不仅来源于其对血流动力的影响，还可能还来源于其抗TGF-β的作用。

　　4临床试验

　　在Habashi文章发表后,美国国家心肺和血液研究所立即资助一项大规模的临床试验:β-受体阻断药（阿替洛尔）和血管紧张素II受体阻断药（氯沙坦）对比治疗马方综合征随机对照临床试验［14］。现有的药物治疗并不针对马方综合征的致病基础，只是改变(减少)病变组织的血流动力学参数。血管紧张素受体阻断药抑制TGF-β，直接改变异常组织。氯沙坦对小鼠治疗取得令人信服的结果，有望在将来可应用于人类。氯沙坦对马方综合征患者是否安全和有效仍缺乏随机对照临床试验评价。这个多中心、随机、对照的临床试验将比较给予阿替洛尔和氯沙坦治疗马方综合征患者的疗效。

　　这个试验将招收604例儿童和年轻的成人，随机分配接受β受体阻断药（阿替洛尔）或ARB（氯沙坦）治疗36个月。在14个临床中心进行。

　　其入选标准如下：

　　①诊断依据Ghent的诊断标准[15]；

　　②年龄在6个月～25岁；

　　③用体表面积调整的主动脉根部（主动脉窦）z评分高于3.0；

　　④需签署药物试服志愿书并征得患者本人、父母或法定监护人的同意。

　　排除标准如下：

　　①患者之前做过主动脉手术；

　　②主动脉窦处主动脉根部直径超过5cm；

　　③计划在6个月内进行主动脉手术者；④已有主动脉夹层形成的患者；

　　⑤马方综合征伴有临床或分子诊断的其它结缔组织病如Shprintzen-Goldberg综合征或Loeys-Dietz综合征[7]）；

　　⑥ACEI，β受体阻断药或钙拮抗药治疗性的应用于高血压、心律失常、心功能不全或瓣膜逆流，而不是作预防性用药；

　　⑦有服用ACEI或β受体阻断药引起血管性水肿的病史；

　　⑧由于不能耐受ARB而导致治疗终止者；

　　⑨由于不能耐受β受体阻断药而导致治疗终止者；

　　⑩肾功能不全（肌酐在与年龄相关的正常值水平以上）。

　　其他排除标准还有哮喘、糖尿病、怀孕或计划在36个月内怀孕者，以及无法完成研究的程序，包括患者超声心动图检查图像质量较差（无法获得准确的主动脉根部测量信息）。

　　因为年轻的马方综合征患者病变一般较轻，对药物治疗敏感，所以该项研究以其作为研究对象。一些老年的MFS患者虽然病变较轻，也不需要进行手术治疗，但是老年患者不太可能在3年的研究期间表现出治疗的效果，并且其入选还可能会造成研究结果的偏倚，所以本研究并没有以老年患者作为研究的对象。同时，研究还以体表面积调整主动脉根部的z评分超过3.0作为入选的标准之一。

　　入选的受试者以1:1的比例随机分配到阿替洛尔组和氯沙坦组，而阿替洛尔或氯沙坦随机应用应根据能够完成最大剂量治疗所限定的年龄变换（在这里确定的年龄男性为16岁，女性为15岁[16]）。动态分配受试者，以确保每个中心内接受不同药物治疗的人数相等。

　　受试者若在入选前预防性的应用ACEI，β受体阻断药或钙拮抗药应至少停用这些药物14d。在此之后，应经过一个14～21d药物洗脱期后才进行基线评估和随机化分配药物。

　　阿替洛尔的平均起始剂量为0.5mg/kg，剂量在以后的每个周期将会增加，每次增加约1mg/kg，直至达到每日最高剂量4mg/kg，但每日使用的剂量不超过250mg。使用24h动态心电图监测平均心率，指导剂量上升。阿替洛尔的治疗目标是将平均心率减慢20%以上，这时表示使用的β受体阻断药已足量。

　　氯沙坦的平均起始剂量为0.4mg/kg，如受试者能耐受剂量在以后每个周期将会增加，每次增加约0.4mg/kg，直至达到每日最高剂量1.0～1.4mg/kg，但每日使用的剂量不超过100mg。

　　主要结果是观察体表面积调整的主动脉根部（主动脉窦）z评分的变化情况。主动脉根部的大小和增长速度被认为是预测主动脉夹层风险的最好指标，同时也是确定马方综合征成年人和儿童患者手术时机的指标[17-19]。由有经验的操作者对受试者进行超声心动图检查，以减少误差和检查者的主观错误。

　　主要成果的选择：马方综合征患者主要的临床心血管终点事件为主动脉根部外科手术，主动脉夹层的形成和死亡。幸运的是，主动脉夹层和死亡在儿童和年轻的MFS患者中是罕见的，但是这也意味着试验评价不同处理对于预防这些事件的差异性将需要大量的病人数和时间。主动脉根部的大小或生长率的功能之一是决定是否进行手术干预。因此，一个与主动脉根部的大小变化相关的主要终点事件被认为是与临床密切相关并且也是可行的。此外，在小鼠模型上给与氯沙坦治疗，能够对主动脉根部的大小和增长速度产生有利的影响。