专家共识4――血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南

　　血栓性血小板减少性紫癜（TTP）最早由Moschowitz在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（HUS）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病的病理生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。最近随着对新的vonWillebrand因子（VWF）-金属蛋白酶活性特征的认识，以及该因子在某些微血管性溶血疾病中缺乏或有抑制因子存在，使不同患者的发病机制更加容易明确，并可能更迅速地得到合适的治疗。然而，还存在相当多的问题，如缺乏合理设计的随机临床试验，临床资料未分类和管理。其中部分原因在于患者就诊较分散，首诊医师包括血液学、产科、神经科医师和感染性疾病医师。这个指南的目的在于制定出该疾病的不同临床分型、公认的诊断标准和可供选择的严格的治疗方案。众所周知，目前还缺乏很好的研究结果来支持制定一些标准的方案。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

　　TTP的发病罕见，发病率3.7/百万人。TTP的及时诊断和处理至关重要，早期阶段治疗的延误对疾病预后存在负面影响。

　　一、诊断和临床特征TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIA）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良。其他症状还有胃肠缺血（表现为腹痛），浆液性视网膜剥离也认为与TTP有关。然而约有35%TTP患者不出现神经症状或体征。而HUS的三联征也包括急性肾功能不全、MAHA和血小板减少，因此会造成诊断不明确。另外，发热和肾功能损伤只存在于小部分患者中，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。

　　二、临床分型TTP可以有许多不同的临床表现，临床亚型的不同可能会对疾病处理产生影响。先天性TTP又称之为SchulmanUpshaw综合征，罕见，通常发生于婴儿或少儿阶段。由位于vV／F-CP基因上的9q34染色体突变，使vWF-CP绝对缺乏所致。获得性TTP根据有无诱因，又可分为：①急性原发性TTP。多见，无明确病因，突然发病，病情发展迅速，约75％的患者在发病后3个月内死亡。②继发性TTP。有特殊的诱因可寻，如妊娠、恶性肿瘤、感染、HIV、骨髓移植后、自身免疫性疾病、药物（口服避孕药、噻氯匹定、环孢霉素、丝裂霉素）等。③间歇性（复发性）TTP。反复发作，复发间隔期不可预知，在1个月内复发者为近期复发，而在1个月后复发者为远期复发。

　　三、发病机制TTP发病机制中最主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且主要影响肾脏和脑血液循环，这决定了其临床表现。当先天性TTP患者的富血小板血浆（PRP）受到剪切压力时，就会发生过度的血小板凝集，这一过程由超大VWF多聚体（ULVWF）所介导，ULVWF并不是循环血浆中的正常成分，相反，ULVWF经蛋白水解后以较小的VWF聚合物形式参与循环。在正常血浆中，VWF除了主要的225kDa亚单位，还能检测到189，176和140kDa的片断。这是由于成熟亚基Tyr-842和Met-843残基间的单肽键劈裂所致。相同的片断可通过活体内存在的一种新的金属蛋白酶的作用下产生。最近已经证实这一蛋白酶属于ADAMTS家族（含Ⅰ型血小板结合蛋白模体的解聚蛋白和金属蛋白酶）中的新成员即ADAMTS13。这种VWF剪切蛋白酶（VWF-CP）活性的缺乏与获得性和先天性TTP有关。到目前为止，所有的原发性TTP都有严重的蛋白酶缺乏，而继发性TTP蛋白酶活性有可能正常。在一组111例的血栓性微血管病患者中，有66例被确诊为TTP（25例为原发性，41例为继发性），另外有45例诊断为HUS，TTP的蛋白酶缺乏试验敏感性为89％，特异性为91％。以往的报道认为先天性TTP是由于IgG亚型的抑制性自身抗体所致，但是在上述病例中，只有14例患者（56％）有蛋白酶抑制剂。而由于某种物质的缺乏所致的先天性TTP，可延迟到成人发病。同时，硬化病、尿毒症、急性感染、弥漫性血管内凝血（DIC）和恶性肿瘤也都有VWF-CP活性的降低。因此，尽管TTP对VWF-CP检测很敏感，但VWF-CP活性降低对TTP并无特异性。而且，这种模式不能解释血栓病的解剖学变化。内皮组织是一种异质性组织，受多种因子的调节，包括细胞因子、微环境）和剪切力。这些参数任何一种的变化都会影响VWF-CP本身活性或影响VWF对蛋白酶的敏感性。

　　四、实验室特征TTP的常见特征是严重的血小板减少，这可能有助于区分TTP与HUS。在一组病例中，TTP患者的血小板计数较HUS患者为低（18×109/l:36×109/l），然而，由于数值范围较宽，两者存在相当程度的重叠。尽管观察并不一致，但严重的血小板减少症（血小板计数<20×109/l）通常提示预后不良，死亡率增高。血小板减少通常伴有明显的微血管溶血，因此血片检查可见红细胞碎片和多染色性。但在临床症状出现后的首个24～48小时内外周血血片可见不到破碎细胞。虽然D二聚体、纤维蛋白降解产物略有增加、并可见到凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），但常规凝集物外观通常正常。继发性的DIC可能由于组织长期缺血所引起，是预后不良的指征。血浆中纤溶酶原激活物的抑制剂（PAI-1）和血栓调节素（Thrombomodulin）水平的增高提示了内皮功能的紊乱。后者也被认为是预后不良的一个指征。血浆中VWF水平通常急速增加。异常的VWF多聚体也常见，在86％TTP患者的发病初期或急性期可发现其明确存在。ULVWF多聚体比例为31％，血浆中最大的VWF比例为36％。VWF多聚体分布的急剧变化与临床预后没有明显联系。但在缓解期中，ULVWF多聚体的存在与TTP的间歇性有关。大部分患者肾功能正常，在加拿大单采治疗组（CanadianApheresisGroup）中，只有18%的患者出现肾损伤。肝功能检查常常提示不仅有胆红素升高而且有转氨酶升高。这是肝缺血的表现。直接抗球蛋白试验结果阴性可排除Evans综合征。以明显肾功能损害为特征的TTP患者，不能明确排除HUS。存在疑问时，应作出假设性的TTP诊断，并进行血浆单采治疗。有时在血小板计数恢复后，肾活检有助于疾病的明确诊断。TTP中，小动脉和毛细血管的血栓症明显。血栓主要由血小板组成，VWF紧密着色。与DIC中形成的血栓相比，纤维蛋白和纤维蛋白原只可见到弱着色。细动脉的动脉瘤可能导致与肾小球有亲缘保守关系的血管球样结构的形成）。当电子显微镜下观察到基本的组织学变化为血管小球和小动脉的纤维蛋白血栓和毛细血管壁内皮下层增厚时，应利用这些特征与HUS进行比较。一旦作出TTP的诊断，就需要考虑发病原因，包括药物、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和感染，尤其是埃希氏大肠杆菌（E.coli）0157:H7和人类免疫缺陷病毒（HIV）。虽然埃希氏大肠杆菌0157:H7与HUS的联系更为密切，但还是有几个病例有TTP的特征，值得一提的是，在29例流行性HUS患儿中，有1例被检测出VWF-CP缺乏，25例志贺样毒素（verotoxin，VT）为阳性。美国提供的1988～1991年间的数据提示TTP的死亡率为4.4％，但在几组病例中，有14%的患者与HIV感染有关。当CD4数小于250×109/l时，危险系数最大。因此，对所有的患者都应该进行HIV的血清检测。由于治疗中会涉及到大量的供者，因此推荐对每个患者进行乙肝和丙肝的血清学检测。建议当患者如出现不明原因的微血管性溶血性贫血和血小板减少，但缺乏TTP诊断性试验时，应先诊断为TTP并开始治疗。常规检查应包括血细胞计数、血片、凝血筛检、乳酸脱氢酶（LDH）、直接抗球蛋白试验（DIT）、尿素、电解质、肝功能和尿液试纸的蛋白检测等内容。并考虑潜在促变剂的作用。在进行诊断时建议同时进行HIV和肝炎病毒的血清学检测（GradeC，levelIV）。

　　五、TTP的治疗（一）、急性特发性TTP的处理1、血浆置换急性TTP的主要处理方法是进行每日的血浆置换。由于该方法的使用，死亡率从超过90％下降至现今的10～30％。血浆置换优于血浆输注，在加拿大单采治疗组的随机试验研究中，将102例患者分成新鲜冰冻血浆（FFP）置换和输注两组，均在进入试验后的第一个9天中的第7天进行。血浆置换组在第一个疗程末期和6个月后均有明显治疗效果。两组比较，血浆置换组有效率分别为47%和78%，而血浆输注组则为25%和49%。两者的死亡率分别为22%和37%，前者的死亡率较低。血浆置换应该在发病后的24小时内进行，因为初期治疗的延误会使治疗失败的可能增加。如果患者出现肾损伤、心脏损伤和昏迷，只要有可能都应尽可能给予血浆置换。意识障碍的加重被认为是预后不良的一个因素，其总生存率（overallsurvival）为54％。血浆置换后获得缓解所需要的时间差别很大，在上述研究中取得缓解的中位数时间为15.8天（3～36天）。哪怕是过早地撤掉一次血浆置换亦可能导致病情恶化，因此患者需要在每日都能提供血浆置换的治疗中心接受治疗。血浆置换的疗效是勿庸置疑的，但最佳的血浆置换疗法值得探讨。在加拿大单采治疗组的研究中，最初的3天给予1.5个容积的血浆置换，接着则给予1.0容积的血浆置换。这种方法是否优于从开始就一直使用相同体积的置换方法，目前尚不清楚。现在许多中心采用单一体积的血浆置换，对难治性患者则给予更大量的置换。同样，血浆置换的最佳持续时间也不明确。经验上推荐在患者取得完全缓解，即神经症状正常、血小板和LDH正常、血色素上升后，至少再进行2天的血浆置换。美国血库协会（AABB）推荐进行每日的血浆置换，直至血小板计数达到150×109/L以上2～3天（AABBExtracorporealTherapyCommittee，1992）。另外普遍认为血浆置换的频率应逐步减少，以免突然停止而导致早期复发的可能，但该结论并非来自临床的试验结果。对于置换液的选择也有争议，冷上清（cryosupernatant）中没有FFP和冷凝蛋白质中存在的大VWF多聚体，治疗效果至少与FFP一样。初治患者在采用冷上清进行七次置换后，有效率达到75％。一个月生存率为95％，与过去采用FFP治疗的病例比较，冷上清的疗效优于FFP。然而，北美TTP治疗组的前瞻性随机研究发现，诊断后分别采用FFP和冷上清进行置换，两者的效果没有明显区别，但该试验中只包括27例患者。需要进一步的大样本研究来比较两者的效果，加拿大目前正在进行这种大样本随机对照研究。血浆置换常伴有副反应出现，在一项研究中，9.7％置换过程中会发生副反应，过敏反应发生几率为0.25％。经S/D处理过的血浆（S/D血浆）不仅可以减少病毒传染的危险，同时可以降低过敏反应的发生。这是因为这种血浆最大程度地去除了可能引起免疫性反应的抗体。S/D血浆类似于冷上清，因具备有利的多聚体特性，问世后即被用作置换液。然而，由于病例太少，未见发表的与FFP或冷上清效果进行比较的相关资料。要明确了解S/D血浆治疗TTP的效果，需要进一步的临床研究。尽管通常选择血浆置换作为首选治疗，但是在不能实施血浆置换时，还是需要血浆输注（30ml/kg/d）。此过程可能危及心功能，有突发心衰的可能，需谨慎处理。建议建议在发病时每日给予单一体积的血浆置换（GradeA，levelIb），而且最好在发病24小时内实施（GradeC，levelIV）。利用冷上清作为置换液的效果可能要优于FFP（GradeB，levelIII）。在取得完全缓解后每日血浆置换至少再持续2天（GradeC，levelIV）。2、辅助治疗（1）皮质激素尽管类固醇对TTP的疗效不明确，但仍然被广泛使用。在一项研究中，55位除了头痛以外没有其他神经系统不适的TTP患者对类固醇单独治疗有反应，虽然54例患者中有44％由于病情恶化或症状无改善而进一步采取了血浆置换。类固醇也可联合血浆置换用于TTP患者的最初治疗。静脉注射甲强的松（2mg/kg/d）联合每日血浆置换可使完全缓解率达到76％。但是目前没有研究表明这种联合治疗是否优于单独血浆置换。对使用的剂量和模式也没有统一的认识。尽管缺乏足够的证据，这种联合治疗还是有望成为标准治疗方案。最近研究表明，由循环中抑制性IgG抗体亚型所致的继发性VWF-CP功能缺陷是TTP发病的关键因素。从这点看来，对每个患者均给予类固醇治疗是合理的。建议所有患者都应采用辅助性皮质激素治疗（GradeB，levelIII）。为取得有效地免疫抑制作用并减少由于长期激素使用引起的副反应，建议使用静脉注射甲基强的松（1g/d）连续3天（GradeC，levelIV）。（2）抗血小板药物抗血小板药物在TTP中的使用还存在争议。噻氯匹定（ticlopidine）及其类似物氯吡格雷（clopido-grel）能抑制ADP-血小板之间的反应，干扰剪切力引起的聚集，可能对TTP有效。一项研究发现在TTP取得缓解后，使用噻氯匹定治疗12个月，TTP复发率从21.4％降至6.25％，从而认为噻氯匹定可使潜在的复发率降低。但是病例的随访工作在此结果发表时还在进行。氯吡格雷也被认为与TTP的发生有关。与噻氯匹定相关的TTP发生率预计为1/1600～5000，而与氯吡格雷则为1.5～5.8/百万。后者的数值与自发性TTP的发生率相近，两者之间的联系尚存在争议。在这些病例中都检测到VWF-CP的自身抗体。血浆置换对这些病例有效，生存率为76～91％，效果优于血浆输注。因此对有TTP病史的患者应避免使用噻氯匹定和氯吡格雷。阿司匹林（aspirin）和双嘧达莫（dipyridamole）都一直用于TTP的早期治疗。联合应用阿司匹林、双嘧达莫和血浆置换治疗，第六个月的反应率为78％。为比较阿司匹林、双嘧达莫与TTP标准疗法（血浆置换和类固醇）的治疗效果，在一组前瞻性的随机化试验中发现各组的总体发应率类似。使用了抗血小板药物治疗组，第15天的死亡率有下降趋势，而出血机会却没有增加。与此相反的是，在另一个回顾性研究中发现14例接受抗血小板药物治疗的患者中有5例出现了严重的出血现象。需要指出的是，这组患者使用的是大剂量（0.9～2.7g/d阿司匹林）。由于在恢复期血小板计数的升高与血栓的形成相关，尽管抗血小板药物的疗效尚未证明，但是当血小板计数超过50×109/l时，使用阿司匹林还是一种合理的疗法。建议在血小板恢复期（血小板计数>50×109/l）时，推荐使用低剂量的阿司匹林（75mg/d.）（GradeC，levelIV）。3、支持治疗红细胞输注是一项基本治疗。但是缺乏一种单一可靠的参数来作为红细胞输注的指征。当红细胞输注指征分别为血红蛋白7g/dl和10g/dl时，两者的生存率相同。由于TTP患者可出现心脏微血管血栓引起的急性出血和心功能不全症状，因此必须先评估患者情况，考虑输注的利弊后再进行输注。所有的患者都应该接受叶酸的辅助治疗。由于血小板输注可暂时导致病情恶化，因而不予使用，除非出现威胁生命安全的出血时才考虑使用。一些医疗中心建议预防性使用苯妥英钠（phenytoin）以减少继发性惊厥的发生。然而35％的患者完全没有神经症状，惊厥只在剩下的少部分患者中出现。因而应使用苯妥英钠对惊厥进行二级而不是一级预防。虽然发热是TTP的一个特征性临床表现，但还需要寻找潜在的感染源，如果感染未及时治疗，将影响血浆置换的疗效并导致早期复发。乙型肝炎疫苗应用于所有患者，在患者血小板计数大于50×109/l时使用是安全的。建议红细胞输注应根据临床需要使用（GradeB，levelIII）。叶酸应用于所有患者。一般不予血小板输注，除非发生致命性出血。乙型肝炎疫苗对所有患者推荐使用（GradeC，levelIV）。（二）难治性TTP的处理尽管使用血浆置换±皮质类固醇治疗后患者生存率有所增加，但是仍有部分临床亚型对治疗反应较慢或不完全。难治性TTP可定义为：持续性血小板减少（血小板计数<150×109/L）或每日血浆置换连续7天后LDH仍然升高。由于此种情况病例较少及其异质性，因而尚无开展此类临床研究。1、血浆置换有报道利用冷上清或S/D血浆代替FFP作为置换液的血浆置换对难治性患者有效。这两种缺少巨大VWF多聚体的血浆，在此过程中可能有重要意义。因此，当每日血浆置换连续7天后患者没有出现有效反应或临床症状出现急剧恶化时，应更换置换液。亚甲基兰（MB）处理过的FFP也用于TTP的治疗，但目前临床经验极为有限。同时，与S/D血浆不同的是，其中的VWF多聚体结构未被改进。要明确MB、冷上清对TTP是否有效，还需进一步的临床资料。强化血浆置换疗法即12小时内置换一次或用双倍体积置换也用于难治性TTP的治疗。目前这种方法仅凭经验操作。建议目前，可利用缺乏大分子量的VWF多聚体的其他血浆置换液如冷上清、S/D血浆用于难治性病例的治疗（GradeC，levelIV）。对有生命危险的病例应考虑强化血浆置换治疗（GradeC，levelIV）。2、长春新碱（Vincristine）尽管长春新碱经常用于难治性TTP的治疗，但只有个别病例或者回顾性的研究报道了其治疗的有效性。不过这仍然表明在难治病人中长春新碱与血小板的暂时恢复有关联。一项小规模回顾性研究建议早期使用长春新碱（病情出现的3天内）。但长春新碱有增加神经系统疾病发生的危险，而且临床作用不明确。需要进行更大量的研究来证明其作用后才可用于难治性病例的治疗。不同剂量的使用方法有很多，但任何一种方法都没有明确的优点。目前常采取每隔3～4天给予1mg药物，总数为4次的使用方法，因为这样既保持了其有效性又限制其毒性。大剂量长春新碱的使用显然是有效的，但长春新碱的作用机理至今尚不清楚。建议每隔3～4天给予1mg长春新碱，总数为4次的使用方法被推荐用于难治性TTP的治疗（GradeC，levelIV）。3、环磷酰胺（Cyclophosphamide）环磷酰胺也被推荐用于TTP的治疗，尤其对于再次复发的患者（严重的间歇性TTP）。尽管报道的病例极其有限，但无论每日用药或者脉冲式治疗都是有效的。环磷酰胺是有效的免疫抑制剂，这可能就是其有效果的原因。4、环孢霉素（Cyclosporine）尽管有增加出现骨髓移植后微血管血栓的风险，但仍有文献报道环孢霉素能有效用于难治性TTP、严重的间歇性TTP和自体骨髓移植后TTP的治疗。这与目前TTP的自体免疫模型和环孢霉素的免疫抑制作用是相吻合的。尽管这些患者不能排除有自愈的可能性，但对治疗的临床和血液学反应均出现于治疗开始后7～14天内。因而环孢霉素被认为是治疗这些难治性患者的一种有效治疗方法。然而，这其中还有许多问题没有解决：治疗的理想时间还不清楚及停用药物后的复发率；理想的治疗剂量范围也不清楚，目前一直使用的指标为血浆浓度200～300ug/l。同时还应考虑药物潜在的毒性。建议利用环磷酰胺或环孢霉素加强免疫抑制治疗推荐用于严重的难治性TTP和反复性TTP的治疗（GradeC，levelIV）。（三）继发性TTP的治疗――恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗对VWF-CP的分析证实了临床推测：TTP是一组异质性的疾病组合。很早以前就有这样的推测，血浆置换治疗BMT（骨髓移植）相关性TTP极少有效，这表明存在其他的病理机制。这个推测目前已被证实：在一组8例BMT相关性TTP患者中，只有1例出现VWF-CP的轻微减少，其余7例正常。对这组患者没有有效的治疗方法。尽管环孢霉素与TBI都被认为是引起异基因骨髓移植（allo-BMT）相关性TTP的危险因素，但还有报道可利用环孢霉素治疗自体BMT相关性TTP，在allo-BMT中，环孢霉素应被停用。对这些病例蛋白质A柱状免疫吸附是否有效尚不清楚。但对血浆置换通常无效的恶性肿瘤相关性TTP，使用这种改良方法是有效的。一个回顾性研究发现，血浆置换无效的10例患者中有7例对改良方法有效。建议恶性肿瘤和BMT相关性TTP通常对血浆置换无效，可以考虑使用蛋白质A柱状免疫吸附（GradeC，levelIV）。（四）复发性TTP的处理尽管有80%以上的患者可取得缓解，但还是存在随后的复发问题。加拿大血液单采组随访TTP患者10年以上，发现有36％的患者复发。8年后也有患者发生复发。所有的患者应警惕复发的可能性，一旦出现复发的症状应及时就诊。尽管在缓解期ULVWF与病情间歇性有关，目前还不可能确定患者复发的风险性。对能否采取某一有效干涉手段以减少其风险，尚无结论。脾切除术一直被提倡为一种减少复发率的手段。一个包括6例病例的回顾性研究中发现，在血液病缓解期给患者行脾切除术后，患者每年的复发率从2.3±2.0降至0.1±0.1（Crowtheretal，1996）。但是术后可引起TTP的急剧恶化，因此不能轻易手术。也可选择抗血小板药物。患者取得缓解后，接受噻氯匹定治疗12个月其复发率下降。由于噻氯匹定本身也与TTP有关，因此不再提倡使用。但有些中心还是经验性地给患者使用阿司匹林（75mg/d）治疗，目前没有文章发表支持此方法。建议复发很常见，如果患者出现提示复发的症状，应注意及时的自我发现（GradeB，levelIII）。

　　六、先天性TTP1、临床表现先天性TTP极其罕见，文献报道的病例少于50例。通常发生于婴儿或少儿阶段，出现间歇性（通常在21～28天之间）溶血和血小板减少。在稍大的年龄阶段，患者间歇性TTP的症状会出现轻微变化。这些症状被称为经典的五联征：微血管性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、肾功能不全和发热，通常以发热症状为先。所有的表现都会在缓解期出现ULVWF聚合体，与缺陷性分泌后VWF处理相合。实际上，最近发现先天性TTP与新VWF-CP的绝对缺少有关（低于5％的正常水平）。现今已证实VWF-CP为ADAMTS13，对先天性TTP家族进行DNA分析，发现位于ADAMTS13基因上的9q34染色体发生突变。临床上发现在这种情况下，血浆输注是有效的，不必要求血浆置换，这与上述研究结果相符。2、处理通过预防性的输注FFP、冷上清和S/D血浆，TTP患者可以成功地取得长期缓解。通常要求每隔3～4周进行一次治疗。血浆输注可专用于轻微患者的临床症状期。S/D血浆由于经过病毒灭活处理，减少了病毒性传染的机会，成为一种有吸引力的治疗选择。但值得注意的是，在这个过程中，非亲脂性病毒并未被灭活，而且该制品是大量供者的混合血浆。应当为所有患者接种肝炎疫苗。建议对于严重的先天性TTP应每隔3～4周给予血浆的预防性输注（GradeB，levelIIb）。血浆输注可专用于轻微患者的症状期（GradeC，levelIV）。如有可能应给予经病毒灭活处理的制品（GradeC，levelIV）。乙型肝炎疫苗推荐用于所有患者（GradeB，levelIII）。溶血性尿毒症综合征（HUS）HUS的特征性表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能衰竭（Gasseretal，1955）。该疾病还与其他多器官疾病相关，包括小肠结肠炎、神经系统症状、肝损害、胰腺疾病和心脏疾病。这些患者的临床表现与TTP有相似，尤其是出现神经症状时（Seigler，1994）。尽可能区分两者对于制定最适宜的治疗方案非常重要的。

　　一、临床特点和发病机理与罕见或不典型的病例相比，流行性（D+）HUS通常会出现前驱症状血性腹泻，并进一步发现HUS是由于感染了能产生志贺样毒素（verotoxin，VT）的生物体所致。这代表了日益增加的公众卫生问题。E.coliO157:H7是英国最常见的产生VT的生物体。临床可出现无症状感染和血性腹泻、出血性结肠炎和HUS。在最近的爆发病例中，志贺样毒素肠球菌（VTEC）相关性HUS占到20％，主要影响的是儿童和老人。产生VT的生物体具有产生一种或更多种VT（或志贺菌毒素（Shigatoxin）S1、S2）的特点，正是这些毒素导致了HUS的发生。当服用了污染的食品或水后，这些生物体和肠壁上的受体结合而停留在肠道中。有认为毒素通过中性粒细胞与靶组织上的N-脂酰鞘氨醇三已糖苷（globotriosylceramide，Gb）受体结合，尤其是肾小球微血管内皮细胞。毒素的B亚单位与宿主受体结合后，A亚单位随后进入细胞，游离的A链在核糖体RNA（rRNA）的一个位点上切下腺嘌呤，该位点为aminocyltRNA结合处，从而破坏肽链和蛋白质合成。在体外通过caspase蛋白酶依赖性的机理，发现VT能诱导某些内皮细胞和原代培养细胞的凋亡。

　　二、实验室指征和研究预后不良的指征包括中性细胞数增加。严重的血栓性血小板减少并不多见，但血栓性血小板减少持续10天以上往往会导致长期的肾脏后遗症。1年以上的持续性蛋白尿可能会使肾功能不全进行性加剧。因此，对所有的患者都要进行长期随访。早期常可见溶血和红细胞碎片，但不随血小板计数上升而进展。与DIC比较，HUS凝血试验除了D二聚体轻微的升高，其他都正常。在发病的急性期，VWF水平明显升高，但不一定可见ULVWF。VIII因子的水平与临床表现无关联，但较高的PAI-1水平与血小板恢复时间相关，并提示疾病预后不良）。与TTP不同的是，在29例D+HUS（25VTEC阳性）儿童患者中有28例未发现有VWF-CP的缺乏。早期的大便培养是诊断VTEC相关性HUS的必要检查。在急性期血清学诊断没有帮助，因为虽有报道IgG酶联免疫吸附试验有95％敏感性和94％特异性，但目前的IgM试验并不可靠。

　　三、D+HUS的处理目前关于HUS治疗的随机研究较少。D+HUS患者的预后更多是依靠支持治疗。因此，在病情的任一阶段都应该征求肾病专家的意见。正如低钠血症的谨慎处理，谨慎地给予再水化是基本措施，但必须避免过度水化而导致肺水肿。选用血管紧张素酶抑制剂（ACEI）可成功治疗高血压。虽然控制血压和适当使用透析治疗使肾脏引起的死亡率和发病率下降，但额外的肾脏问题仍成为目前主要的死亡原因。对其他治疗没有反应的严重HUS患者，仍然提倡行双侧肾脏切除术。血液输注则根据临床评估而定。和TTP的治疗一样，应避免血小板输注。长期的观察发现高血压和肾脏损害会有进展，因此要求长期的随访。对两次E.coli0157:H7感染爆发的回顾性分析表明，止泻药物对E.coli0157:H7感染无效。止泻药物使用超过24小时会使HUS病情进展，并增加中枢神经系统问题。最近的大规模样本研究中发现儿童患者使用抗生素越多，出现HUS的几率更大，因此应避免使用抗生素。在体外的研究表明，几种抗菌药物能增加E.coli0157:H7毒素的释放，而且有一些还能诱导志贺菌毒素2基因。建议对于D+HUS的最佳处理应要求谨慎补液、维持电解质平衡和控制血压（GradeC，levelIV）。必要时给予肾脏透析（GradeC，levelIV）。止泻药物和抗生素对治疗不利，应避免使用（GradeB，levelIII）。1、新鲜冷冻血浆（FFP）和治疗性血浆置换在两项FFP用于D+HUS治疗的研究中，没有明确发现FFP对病程和转归有利。而且FFP还存在许多潜在风险包括液体过量（尤其是少儿和老人）、高蛋白血症、高血压、病毒传播和肾损害。因此FFP未被证实对治疗有好处，而且存在潜在害处。目前没有关于治疗性血浆置换用于D+HUS治疗的对照性试验研究。关于血浆去除治疗儿童患者有报道，但没有证据支持其目前的使用。成人D+HUS多见于老年患者，常有神经症状和较高的死亡率。在加拿大护理中心发生的一起暴发中，12例D+HUS患者中，未接受血浆置换的11例患者发生死亡。在Lanarkshire发生的一起E.coli0157:H7爆发感染中，22例患者中16例使用了血浆置换，整体死亡率为45％，但有62％的接受血浆置换患者出现非致命性肺水肿，因此很难从中得出血浆置换是否有利的结论。建议目前没有证据说明FFP（GradeB，levelIIa）或者治疗性血浆置换（GradeC，levelIV）能改善预后。2、支持性治疗目前没有证据支持抗血小板药物、抗凝剂、纤维蛋白溶解药物的使用。静脉输注免疫球蛋白被发现能抑制VT1，但非VT2，对D+HUS没有作用（Robsonetal，1991b）。抗氧化剂尤其是维生素E不能提高患者治疗结果。在一个双盲试验中，甲基强的松对减少血液输注、惊厥发作和肾脏透析等没有作用，不推荐使用。建议对HUS患者不推荐给予辅助治疗（GradeC，levelIV）。3、展望对感染VTEC肠炎导致HUS的儿童患者，从出现腹泻到发生肾损伤的时间为5～9天。一种合成的三糖Synsorb-Pk，以共价键与连接VT1和VT2的红色硅藻土色谱载体（chromosorb）结合，能吸收VTEC的多粘菌素提取物中的VT，同时，在体外将其与肠道感染导致出血性肠炎或HUS的儿童的粪便混合能抑制VT。对前驱期VTEC治疗的随机前瞻研究正在开展。目前进行评估的治疗措施包括改良志贺菌毒素的免疫疗法和一种丝氨酸蛋白酶-galexatemesilate，后者据报道能阻止单核细胞产生的细胞因子。总之，对D+HUS治疗首先要谨慎补液、维持电解质平衡，必要时给予肾脏透析。其他的治疗措施未被证明有效，治疗的首要原则要保证其无害性。调节HUS细胞因子反应的药物，或抑制内皮细胞凋亡的血小板作用药物，此类研究只能在随机前瞻性试验中考虑开展。

　　四、DCHUS的处理目前对这种散发性HUS的最佳处理更为不明确。与D+HUS比较，此类患者死亡率高，发病期长。在几个家族性病例的研究中，发现与补体因子H的不足或缺陷有关。H因子通过与B因子竞争性结合C3b从而选择性控制C3/C5转移酶的补体途径的活化。H因子减少或不正常时不能有效阻止过多C3活化、膜沉积和内皮细胞损伤。在家族性HUS患者中发现73％的C3水平的下降，而对照组仅为16％（P＝0.001），因此建议对这些患者进行此项检查的普查（Norisetal，1998）。治疗上仍采用传统的治疗性血浆置换，但复发率很高，并且不能有效阻止慢性肾损害的进展。在理论上，可以补充血浆H因子，但还未经证实。对这些患者，经验上建议利用血液透析治疗。

　　五、妊娠相关血栓性微血管疾病（TMA）的诊断和治疗由于先兆子痫（pre-eclampsia）会导致TMAs，许多临床表现类似TTP和HUS的，使TTP和HUS的明确诊断变得复杂。TTP的任何一种五联征都可在先兆子痫的妇女中出现。同时先兆子痫还会出现一种与肝脏有关的TMA特殊表现即HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）。HELLP极少出现发热，这将有助于鉴别诊断。回顾文献，发现许多被诊断为TTP的患者很可能是先兆子痫或HELLP，对治疗无效但分娩后迅速缓解，反之，当分娩后TMA仍不能缓解时，应当修正之前先兆子痫的诊断。尽管目前的研究取得了进步，但对TMA还缺乏明确的诊断检验。对各种类型的妊娠相关性TMA的鉴别还是依靠病史、体格检查和常规实验室检查。依据不同的诊断，对TMA的处理也相应不同，因此妇产科医师和血液病医师必须区分不同的综合征以减少母婴死亡率并采取有效、合适、经济的措施保证及时顺产。由于TTP与VWF-CP的缺乏相关，因此通过对VWF-CP的检测可鉴别妊娠相关性TMA的诊断，给予不同处理。但是，VWF-CP在6～9个月会下降，这增加了鉴别困难。1、妊娠相关性TMAs的不同诊断（1）先兆子痫先兆子痫发生于4％的孕妇，主要为初产妇或有新的性伴侣的经产妇。诊断的依据是在怀孕后半期出现新发的高血压和蛋白尿，症状会在产后消退。大多数孕妇会出现外周循环水肿。先兆子痫被认为与母体全身性炎症反应相关并由此引起。母体内皮活化是这种炎症反应的一部分，尽管它在所有的妊娠中都会有出现，但在先兆子痫中更显着。研究推测存在来自胎盘的各种先兆子痫循环因子，包括脂质过氧化反应、血管内皮生长因子（VEGF）、神经激肽B、活化因子A或者融合表面的凋亡小体。内皮细胞活化（ECA）的一个表现为内皮表面从抗血栓表型变为血栓形成前表型。发生血栓形成前的证据为PAI-1水平的增高，还包括C蛋白和抗凝血酶的减少。凝血活化表现为凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）和D-二聚体的增高。同时血小板发生活化，常出现血小板减少症。在没有出现胎盘剥离时，很少出现DIC的并发症。先兆子痫中出现的抗凝血酶水平的降低并不出现在TTP中，因此也许有一定的诊断意义。（2）溶血、肝酶升高和血小板减少综合征（HELLP）出现溶血、肝功能增高和血小板减少时可诊断为HELLP。但目前还没有制定诊断标准。HELLP发生在10%严重先兆子痫患者中，严重的血小板减少和肝功能异常还可出现于没有出现明显高血压或蛋白尿的情况下。产后可出现恶化，妊娠后复发的几率约为3％。HELLP可出现在生产后，尤其是分娩48小时内，有报道最迟可发生在分娩6天后。一般表现症状包括恶心、不适、上腹或右上腹痛和水肿。在一组大病例研究中发现，HELLP常合并DIC（21%）、胎盘剥离（16%）、急性肾损伤（8%）和肺水肿（6%）。转氨酶会出现轻度升高，但没有出现剥离和DIC时，很少会发生肾功能衰竭和肝功能衰竭，这将有助于区分HELLP和HUS、急性妊娠脂肪肝。（3）血栓性血小减少性紫癜（TTP）尽管在一些报道中认为10～25%的TTP发作由妊娠诱发，但在妊娠中还是极少出现TTP。正如前面所述，有许多病例是被误诊的。是由妊娠导致TTP，还是两者都同时好发于30～50岁的妇女，争论还在继续。在妊娠后期容易复发，提示妊娠是一个诱发因素。Weiner（1987）报道妊娠中出现症状的半数以上患者发生在孕后第24周或之前。当TTP在孕期的6～9个月或产后出现时，其诊断变得困难。在缺乏治疗时，TTP往往是致命的，分娩对母体也不会有作用，因此对TTP和其他妊娠相关性TMA的鉴别十分重要。（4）产后HUS1968年Robson等报道的一例产后HUS与产前肾衰竭或由于产科急诊引起的产后48小时内肾灌注量减少所致的肾衰竭不同。它表现为怀孕和分娩均顺利，之后出现典型的亚急性少尿性肾衰和TMA。一般而言，初产妇受影响最大。在一组病例中，所有的患者发作的时间都在产后10周内，平均时间为26天。极个别病例由于VTEC感染在孕期出现，表现为伴有微血管性溶血性贫血的急性肾衰。产后HUS较之单纯性先兆子痫和慢性高血压，与HELLP相关性更大。（5）抗磷脂综合征（APS）和系统性红斑狼疮（SLE）文献中报道许多妊娠相关性TMA患者与SLE和APS有关。SLE的肾脏表现可能与HUS和（或）先兆子痫相似。对这些患者可通过关节痛病史和皮肤表现帮助诊断。新的APS国际分级标准认为抗磷脂抗体是先兆子痫出现的前期指征，严重的先兆子痫与APL相关是一个新的判定标准。同时还有报道APL与妊娠期TTP和HUS的进展相关。（6）急性妊娠期脂肪肝该病罕见，但为孕期后3个月引起肝功能衰竭的潜在致命性原因。血小板减少症状通常较轻。尽管有半数患者可能出现先兆子痫，但溶血不常见。（7）妊娠相关性DIC当出现发热、微血管性溶血、血小板减少和肾功能不全时，不能忽略考虑DIC。建议对妊娠相关性TMAs的鉴别要依靠全面检查病史和各项检测。目前常规检测包括：全血细胞计数、血片、凝血功能、LDH、直接抗球蛋白试验、血浆结合珠蛋白、尿素、电解质、肝功能、尿蛋白等各项检测。根据病史，考虑测定抗核抗体（anti-nuclearantibody，ANA）、狼疮抗凝血因子（Lupusanticoagulant，LAC）和心磷脂抗体（anti-cardiolipinantibody，ACA）。TTP抗凝血酶活性正常有助于与先兆子痫的区别（GradeC，levelIV）。2、处理（1）先兆子痫尽管对先兆子痫的病因和发病机理进行了深入研究，胎儿和胎盘的娩出仍然是唯一有效的处理。分娩时间一直是争议的主题。大多认为，出现多脏器功能不全、胎儿危险或者孕期大于34周时应给予快速分娩。但是早产容易造成围产期死亡率和发病率升高。当严重的先兆子痫进展缓慢时，为使胎儿更成熟些，应尽量延迟分娩时间。大量的临床试验表明采用该方法后，围产期疗效提高了而母体并未受到影响。此过程要求临床的细微观察，一旦出现任何母体或婴儿的情况发生恶化，应立即给予分娩。出现子痫时，可选用硫酸镁预防性治疗惊厥。（2）HELLP新生儿由于HELLP引起死亡的几率为10～20％，主要由于胎盘缺血引起剥离、过度早熟和子宫内窒息所致。现代的治疗手段的应用，使母体死亡率降至1％以下。大多数专家认为，出现新生儿危险、剥离、母体DIC或器官进展性损害时要立即给予分娩。Bell等（1991）报道产前或产后使用皮质激素有提高血小板计数和减轻溶血的作用，但对母体和婴儿没有发现清楚的临床意义。回顾性的观察研究表明，对于分娩后出现症状持续72小时或更长时间的患者，如果出现持续性严重的血小板减少症、溶血或进展性肝、肾、肺、CNS（中枢神经系统）损害，FFP血浆置换可以加快其恢复。但是在孕期血浆置换无效，并可增加由于分娩延迟而引起的婴儿和母体死亡的风险。当母体出现明显的凝血和出血时，要求给予FFP和血小板补充治疗。（3）HELLP综合征和先兆子痫相关性TMA处理指南分娩是最佳处理选择，通常在24～48小时内取得完全恢复（GradeC，levelIV）。产后持续性症状是血浆置换的一个指征（GradeC，levelIV）。（4）TTP经过治疗，孕妇与非妊娠人群的结果是相似的。TTP如不经治疗，不仅母体的预后不良，还可由于胎盘梗死导致婴儿子宫内生长受制和死亡。但是，成功的治疗也能使婴儿正常分娩。TTP通常发生于妊娠24周前，婴儿此时分娩不能存活，终止妊娠也不能改变病程，因此，不提倡此时分娩和终止妊娠。幸好妊娠不会减弱对血浆置换的反应。发生TTP的孕妇未有报道出现致命性血小板减少。再次妊娠可能会引起有TTP病史的妇女病情复发。有些证据表明抗血小板药物和类固醇可能能够预防复发。甚至一些需要长期血浆输注以防止复发的妇女也能成功妊娠。在孕期要注意血浆需要量的增加。（5）对妊娠期TTP的处理指南处理上与非妊娠患者一样采用血浆置换（GradeC，levelIV）。分娩治疗只用于对血浆置换无效的孕妇（GradeC，levelIV）。（6）产后HUS产后HUS预后不良，慢性肾损害常见，在早期的报道中死亡率可达到55％，Likewise（1993）等报道，在32例出现肾衰的HELLP综合征的患者中，母体的死亡率高达13%，围产期死亡率达34%。血浆置换和血浆输注治疗都有研究报道，但没有对比研究。抗血小板药物、皮质激素、肝磷脂或者脾切除等更少被报道。复发罕见，但家族性的HUS女性患者则不清楚。建议透析和输血治疗是必要的支持治疗（GradeC，levelIV）。血浆置换的作用不清楚（GradeC，levelIV）。

　　六、临床评价由于在大多数医疗机构此类疾病不常见，因此很难常规评价急性TTP和相关情况的诊断和处理。提供日常血浆置换的较大的血液病治疗机构，应每年对疾病结果、诊断时间、特殊性治疗的开始时间、临床反应出现的时间、复发率、长期发病率和死亡率等进行回顾性总结。小的机构应考虑制定地区转诊方案，尤其是常规血浆置换开始时间的延迟方面，同时对一个周期血浆置换完成后的长期结果和复发率（包括死亡率）作出地区性评价。这将能查明医疗服务上的不足。结论：尽管近年来取得了进步，但进一步明确微血管性溶血性贫血的病理生理将有助于对进展期和复发期的疾病诊断、处理和鉴别。目前缺乏客观的临床资料，迫切需要疾病治疗的临床前瞻对照研究以改善这些疾病的临床疗效。