非结核分枝杆菌肺病研究进展

　　结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的非结核分枝杆菌(NTM)引起的疾病称为非结核分枝杆菌病，可累及淋巴结、皮肤、软组织和肺。非结核分枝杆菌感染肺脏，引起肺部病变称为非结核分枝杆菌肺病。 [医学教育网整理发布]

　　非结核分枝杆菌流行病学

　　NTM是一种环境分枝杆菌，大部分是腐物寄生菌，主要存在于自然环境中，现在普遍被接受的观点是，人可从环境中感染NTM而患病，水和土壤是重要的传播途径，人与人之间传播尚未得到证实，但可以通过动物传染给人。

　　世界各国由于地理、环境、气候的不同，各国经济、文化水平、医疗技术水平的差异和对疾病的调查方法、标准不同，NTM病流行情况千差万别，但目前几乎是结核病倾向减少，NTM病有逐渐增加趋势。 医学教 育网收集整理

　　1979年我国第一次结核病流行病学抽样调查显示，8省市52万人痰菌培养阳性681份，经菌种鉴定29株为 NTM，分离率为4.3%。1990年第三次全国结核病流行病学抽样调查结果显示，NTM感染率为15.35%，浙江省最高为44.89%。2000年全国流调中NTM菌株占11.1%。

　　非结核分枝杆菌致病性特点 医学教 育网收集整理

　　(1)老年人身患多种疾病易发病。非结核分枝杆菌通常作为继发性或伴随性疾病，感染具有机会性是此菌致病性的一个显著特点。往往在慢性阻塞性肺疾病、老年人、恶性肿瘤病人、肾透析、脏器移植时接受免疫抑制剂以及应用肾上腺皮质激素者，本病发生率增加。我们有1例90岁非结核分枝杆菌肺病患者，基础病为慢性阻塞性肺疾病、冠心病、血管性痴呆、前列腺肥大等多种疾病及长期机械通气反复肺部感染。

　　(2)致病性低。一般认为NTM对人类的致病性比结核分枝杆菌低。刘敬东认为，全国感染NTM者估计在1亿以上，但发病者仅百余例。我病区同时期有9例患者使用呼吸机，其中8例患者从痰中检测到抗酸杆菌，通过结核菌培养加菌种鉴定，其中7例患者无结核复合群。这8例患者中仅1例有明确的肺部阴影。

　　(3)临床症状差异较大。一般认为NTM引起的肺部病变与肺结核十分相似，症状大多较轻，缺少特征性。一般表现为咳嗽、咳痰、低热和疲乏或偶有咯血，有些患者无明显临床症状和体征。因多数患者有肺部基础疾病，蓁咳嗽、咳痰的症状往往被误诊为基础疾病所致。

　　(4)艾滋病及HIV感染者多发。在美洲和欧洲艾滋病病人中，发现50%患者感染分枝杆菌，其中10%～15%为鸟-胞内复合群分枝杆菌。

　　(5)耐药率高。有报道非结核分枝杆菌的耐药率为95.9%;耐多药率为83.7%。

　　非结核分枝杆菌肺病的

　　影像学改变

　　有报道98.9%～100.0%的病例都有影像学改变。X线胸片上可表现为浸润、空洞、结节、纤维干酪样病变，其中空洞发生率高达80%，可单发或多发，一般不累及胸膜。北京市结核病胸部肿瘤研究所贺伟分析了22例非结核分枝杆菌肺病X线结果，胸片显示①全部病例都有病变;②病变多数为两侧多叶分布(17例)，右侧比左侧多20∶16，上叶比下叶多18∶15;③病变形态：斑片状实变19例，空洞18例，纤维性变14例，结节12例;④19例同时出现多种病变。

　　细菌学研究的几种方法

　　(1)Bactec 460 TB系统

　　在含有C14-棕榈酸为底物的7H12培养基内加入选择性抑制剂NAP(ρ-硝基-α-乙酰氨基-β-羟基丙酮)5　μg/ml，培养后经Bactec 460 TB检测，结核分枝杆菌群对NAP l00%敏感，非结核分枝杆菌99.5%耐药，从而达到快速鉴别的目的。表明NAP在鉴别结核与非结核分枝杆菌方面是一种可靠的方法，但很难将非结核分枝杆菌进一步分型。

　　(2)聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)分析

　　济南军区军事医学研究所靳晓红等利用该技术对分枝杆菌进行菌株鉴定，并用PCR直接测序法分析结核杆菌Kat G基因突变。认为该方法对结核分枝杆菌复合群及非结核分枝杆菌的鉴别，比细菌学方法快速，与细胞学方法有良好的一致性。优点为能快速对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌进行鉴别。

　　(3)PCR-反向斑点杂交

　　膜芯片：依据反向斑点杂交的原理进行，用生物素标记的引物扩增样本DNA，获得的扩增产物与固定在膜上的特异寡核苷酸探针杂交，然后与碱性磷酸酶标记的链霉亲合素反应，加入底物BCIP/NBT形成紫褐色沉淀。

　　基因芯片：依据反向斑点杂交的原理进行，用荧光素标记的引物扩增样品DNA，获得的扩增产物与固定在玻片上的特异寡核苷酸探针杂交，用scanarray基因芯片扫描仪扫描DNA阵列。

　　(4)DNA限制性内切酶片断长度多态性分析(RFLP)

　　分枝杆菌染色体基因组DNA或特定区域的DNA序列经限制性内切酶消化、Southern印迹，然后以种或群特异性DNA探针杂交，进行DNA指纹图分析，用于分枝杆菌分类与鉴定，但此技术复杂，实用性不大。

　　诊 断

　　中华医学会结核病学分会2000年对非结核分枝杆菌肺病诊断按肺内和肺外分述。

　　(1)NTM肺病 具有呼吸系统和(或)全身性症状，经影像学检查发现有肺内病变，已排除其他病因(包括结核性)，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可作出NTM肺病的诊断：①痰NTM培养3次均为同一病原菌;②痰NTM培养2次均为同一病原菌，1次抗酸杆菌(AFB)涂片阳性;③支气管灌洗液NTM培养1次阳性，阳性度2+以上;④支气管灌洗液NTM培养1次阳性，AFB涂片阳性度2+以上;⑤支气管或肺组织活检标本NTM培养阳性;⑥肺活检见与NTM改变相似的肉芽肿，痰或支气管灌洗液NTM培养阳性。

　　(2)肺外NTM病 具有局部和(或)全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变;已排除其他病因;在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位组织NTM培养阳性，即可作出肺外NTM病的诊断。

　　鉴别诊断

　　临床上对结核和非结核分枝杆菌肺病很难作出鉴别诊断，因为这两种疾病在发病、临床表现、影像学、涂片和培养、结核菌素试验、病理学检查等方面均十分相似，故只能从标本中分离出分枝杆菌，作菌型鉴定，才能确诊为NTM病。

　　治 疗

　　越来越多研究表明，多数传统抗痨药对NTM很少或没有活性。新的研究认为，NTM细胞表面的疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药性的生理基础，是有效化疗的障碍。目前多主张破坏细胞壁的药物与其他作用机制不同的药物联用。利福霉素类苯嗪利福霉素(KRM-1648);氟喹诺酮类左氧氟沙星(LFLX)、莫西沙星(MFX)、司帕沙星(SFX)、乙胺沙星(CT934);头孢霉素类头孢美唑(CMZ);碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁(IMP);β内酰胺类阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-克拉维酸;对NTM有活性的抗菌药磺胺类复方SMZ;四环素类的多西环素(DCC)、米诺环素(MOC)在临床上都有一定疗效。同时辅以免疫增强剂如胸腺肽、干扰素治疗。目前认为NTM耐药模式有种群差异，治疗前药敏试验十分重要，主张4～5种药联用至少12个月，避免单一用药，注意药物副作用。

　　β内酰胺类抗生素和β内酰胺酶抑制剂联合应用：阿莫西林是半合成青霉素，具很强抗NTM活性，β内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦)本身不抗菌，但能抑制NTM产生的β内酰胺酶，提高β内酰胺类抗生素的抗菌活性。

　　新大环内酯类：本类药物中抗NTM作用最强的是罗红霉素(RTM)，与利福平(RFP)、异烟肼(INH)合用有协同作用，通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成。

　　吩嗪类：录法齐明(录苯吩嗪)抑制分枝杆菌生长，易与其DNA结合而抑制转录。

　　氟喹诺酮类：通过抑制细菌旋转酶使DNA复制受阻，导致DNA降解死亡，同时直接抑制分枝杆菌的分枝菌酸代谢。其作用机制独特，与其他抗痨药无交叉耐药。

　　利福霉素类：利福布丁(RBU)抑制DNA依赖的RNA聚合酶，干扰DNA生物合成，其亲脂性高于利福平(RFP)，有较强的透过细胞壁的能力。

　　氨基糖甙类：作用于NTM核糖体30S亚基，抑制细菌蛋白质合成。