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肝豆状核变性

检查内容

　　临床表现

　　1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。

　　2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状

　　(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等;

　　(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致;流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致;

　　(3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见;

　　(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等;

　　(5)20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。

　　3.眼部损害由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。绝大多数见于双眼，个别见于单眼，神经系统受累病人均可出现，有时需通过裂隙灯才可检出。以往认为晚期出现向日葵白内障(sunflower cataract)，但Walshe观察15例新诊断的病人，11例(73.3%)有此白内障，少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。

　　4.精神症状见于10%～51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为精神病。早期可出现进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、记忆力减退、注意力不集中等，可有情感、行为及性格异常，情感失常相当多见，患者常无故哭笑、不安、易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣、表情痴愚和淡漠等。若不及时治疗，晚期可发展成严重痴呆，出现幻觉等器质性精神病症状。

　　5.肝脏症状肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数表现无症状性肝脾肿大，或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，青春期延迟，女性月经不调、闭经或流产史，男性出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快，引起溶酶体损害，导致肝细胞大量坏死。

　　6.肾脏损害铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿等，少数患者可发生肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等。

　　7.血液系统损害极少数患者以急性溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细胞中释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性。部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。

　　8.大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、集合能力及暗适应功能下降，发生心律失常等。

　　Wilson病临床表现复杂多样，往往造成诊断困难，为便于临床诊断及鉴别诊断，有文献将不同临床表现的WD患者进行归纳，分型如下：

　　Ⅰ.脑型是以中枢神经系统症状为核心症状。

　　(1)广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为：①典型肝豆状核变性型;②发病年龄大多≤14岁;③肌僵直较重，表现为动作笨拙，言语纳吃和不清等，震颤较轻或缺如;④幼年往往有一过性黄疸史，病程常伴有轻度至中度肝脏损害，晚期多发生高度黄疸、中高度腹水和严重肝功能损害。

　　(2)扭转痉挛型亦是以肌僵直为主征，但病程发展迅速，于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态，并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。此型亦可归入肝豆状核变性型的急性进展型。

　　(3)舞蹈手足徐动型是指以舞蹈运动、舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动-肌张力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵直等锥体外症状。本型特征为：①多于儿童、少年期起病;②主要表现为挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、摆头、扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多部位扭转、舞动等异常运动，临床表现酷似小舞蹈病。肌张力减低或轻度铅管样增高不等。随病程进展，常可能转为典型肝豆状变性型。

　　(4)假性硬化型临床特征为：①大多于20岁以后起病;②以姿位性震颤为主的全身震颤进行性加重，而肌僵直较轻;③肝脏症状较轻，出现也迟，一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。

　　(5)精神障碍型大多数各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情绪不稳、性格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精神病样症状为初发症状或核心症状者。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻觉或/及妄想，可有拒食、毁物、自伤、伤人等行为。

　　Ⅱ.脊髓型与肝性脑脊髓型

　　脊髓型的临床特征为：①大多于10～20岁起病;②以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为主征，少数可并发末梢神经病变。本型多数同时伴有慢性肝脑综合征，后者称作肝性脑脊髓型。

　　Ⅲ.骨-肌型

　　Dustur首先报告一组9例印度裔的青少年WD患者，临床以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为特征，而脑症状和肝症状较少、较轻，称做骨-肌型肝豆状变性。国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者，具有以下特征：①发病年龄5～20岁，平均11.18岁;②常以骨关节疼痛、四肢近端为主的肌无力、肌萎缩等骨-肌症状为首发症状;③早期较少并有神经症状与肝脏症状;④病程进展缓慢，入院时平均病程5年;⑤如不进行有效排铜治疗，则随病程进展亦可出现肌僵直、语言不清等锥体外系症状。

　　Ⅳ.内脏型与脑-内脏混合型

　　(1)腹型肝豆状变性临床特点为：①大多于5～10岁前突然起病;②病程急剧进展，迅速出现明显食欲不振、高度黄疸和腹水;多于起病后2～4周内死于肝功能衰竭。常易被误诊为暴发性肝炎。

　　(2)肝型与脑-肝型肝型的临床特征为：①起病隐袭，进展较缓慢;②表现为食欲不振、轻度黄疸、少量腹水或脾功能亢进等症状;③实验室检查，可有ALT轻至中度增高，血浆总蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明显;④B超示各型肝豆状变性的肝脏特殊声像图。多数患者在上述肝脏症状加重过程渐渐出现锥体外系为主的中枢神经症状，则称肝-脑型。

　　(3)肾型与肾-脑型以下肢水肿、尿蛋白增多、肉眼或镜检下血尿为首发症状而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型。脑型WD患者在病程中出现蛋白尿、血尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。

　　诊断

　　1.凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

　　(1)已证实HLD患者的同胞。

　　(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴发性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。

　　(3)儿童或少年发生原因不明的肝硬化、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

　　2.诊断标准

　　(1)家族遗传史。父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

　　(2)缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征及(或)肝症状。

　　(3)肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

　　(4)血清铜蓝蛋白<200mg/L。

　　(5)尿铜>50μg/24h。