谈急性早幼粒细胞白血病的诱导分化治疗

　　在维A酸（ATRA）临床应用之前体外实验证实维A酸（ATRA）能诱导白血病细胞株（如HL-60细胞）和APL原代细胞分化。1986年中国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗APL并获得了成功目前维A酸（ATRA）诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。

　　① 维A酸（ATRA）的用法和疗效： 　　A、一般剂量：维A酸（ATRA）治疗APL的一般剂量为45mg/（m2·d）分次口服疗程30～45天对初治APL患者，维A酸（ATRA）的CR率可达90%左右（表1）。 　　B、小剂量：小剂量维A酸（ATRA ）15～25mg/（m2·d）分次口服治疗APL以减轻维A酸的毒副反应结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸（ATRA）毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m2与15mg/m2 维A酸（ATRA）治疗APL结果认为在疗效、激发高白细胞症维A酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。

　　② 诱导期治疗方法的改进：一般主张在维A酸（ATRA）治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生又可提高CR率，延长CR期国内孟氏报道，服用维A酸（ATRA ）15天后改用化疗治疗APL是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×109/L的初发APL的研究显示，先维A酸（ATRA后化疗和维A酸（ATRA）+化疗的两组病人临床完全缓解率无区别但维A酸（ATRA）+化疗一组病人2年内的复发率显着低于先维A酸（ATRA）后化疗组。表明维A酸（ATRA）与化疗同时使用更能发挥化疗对维A酸（ ATRA）的补充作用并降低复发率意大利协作组用维A酸（ATRA ）45mg/m2诱导治疗的第6～8天同时予DA 12mg/（m2·d），完全缓解率高达92%。另外有些病例单纯应用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷（Ara-C）或减量的AADA方案。 　　单用维A酸（ATRA）诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸（ATRA）使血浆中生成ATRA代谢酶，以致维A酸（ATRA）的血药浓度下降不足以维持白血病细胞继续分化成熟；或白血病细胞在维A酸（ATRA）诱导下合成ATRA结合蛋白从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用不少作者发现在始终单用ATRA治疗的缓解患者中大都PML-RARα融合基因表达持续阳性且其表达与白血病复发高度相关但若加用化疗则可使PML-RARα表达转阴患者的缓解生存期也显着延长。因此尽管使用维A酸（ATRA）治疗已经获得高CR率，化疗对APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。 　　然而诱导缓解治疗采用维A酸（ATRA）也有助APL延长缓解。表2摘要介绍国外作者报道的APL治疗效果：患者诱导缓解使用维A酸（ATRA）±化疗，缓解后均用化疗巩固强化，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸（ATRA）+化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组这说明维A酸（ATRA）能增加APL对化疗的敏感性明显减少本病复发两者相辅相成。

　　③ 缓解后治疗：维A酸（ATRA）联合应用化疗能显着改善病人的预后上海血液病研究所对一组（70例）用DA或HA，维A酸（ATRA）巯嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±6%另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸（ATRA）和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±10.4%，而另一组（47例）单用化疗的病人只有26.7%±9.4%Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸（ATRA）的病例疗效好于单用化疗者。在有效预防AT-RA综合征的基础上联合化疗90%的初发病人都得到缓解而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。法国Fenaux等报告一组54例APL用维A酸（ATRA）治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存（event free survival，EFS）率68%，生存率81%。日本成人白血病研究组于1995年报道109例APL予维A酸（ATRA）或维A酸（ATRA）加化疗取得CR后（89%），予化疗巩固23个月的EFS为75%（66%～83%）取得CR的DFS为81%（7l%～91%）一般主张缓解后应该使用化疗及维A酸交替应用的方案。

　　④ APL变异型治疗：APL除有典型的t（15；17）易位外还有一种少见的变异型易位t（11；17）（q23；q21），该变异型易位占APL的1%～2%它使RARα与另一转录因子PLZF（promyelocytic leukemia zincfinger）基因融合。t（11；17）的患者对ATRA诱导分化疗法或化学疗法反应均较差或无效其白血病细胞在体外培养时经ATRA处理不发生分化。该类患者对维A酸（ATRA）+G-CSF或维A酸（ATRA）+化疗治疗有效；另一种变异型易位t（11；17）（q13；q11）发生率更少累及的融合基因为NuMA- RARα该型ATRA治疗有效。M3的另一变异型易位t（5；17）（q32；q21）累及5号染色体上的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因。形成NPM-RARα融合基因，这类患者维A酸（ATRA）治疗有效。

　　⑤ 维A酸（ATRA）的副反应：包括口唇及皮肤干燥（70%～90%）、头痛（25%～40%）骨关节痛（15%～30%）肝功能受损和血脂增高（12%～30%）等。有2/3～3/4的患者发生不同程度的白细胞升高最严重的并发症是维A酸综合征和血栓形成前者表现为发热、胸闷、呼吸困难水潴留伴水肿、胸腔或心包积液高血压、呼吸窘迫缺氧呼吸功能衰竭，少数肾功能衰竭。常发生在高白细胞的患者发生率10%～25%是致死原因。合用化疗后这种严重并发症已降至5%～7%治疗方法是大剂量地塞米松静脉注射10mg/次2次/d共3～5天。

　　⑥ 治疗机制：维A酸（ATRA）诱导分化治疗APL的机制尚未完全阐明由于维A酸（ATRA）受体α、β、γ的发现以及它们结构与功能的进一步阐明，维A酸（ATRA）作用机制的研究，才得到了很大的发展据已有资料结合国内的研究结果可归纳为以下几方面：维A酸（ATRA）在诱导分化的同时改变APL细胞的生物学性质，解除其对骨髓造血细胞的抑制作用；APL的特异融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解PML的分布恢复正常，RARαRARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒细胞分化得以恢复；维A酸（ATRA）促进APL细胞凋亡；维A酸（ATRA）上调下列蛋白和基因RARα、RARβ、IRF-2STATlaSTATlbSTAT2、RIG-E、FGH、I、IL-lbG-CSF受体、GM-CSF受体、CD11cCD11bCDl5CD18、CD45RO、蛋白激酶C组织谷氨酰转移酶鸟氨酸脱羧酶碱性磷酸酶、尿激酶型纤溶酶原活化剂、MCP-1IFN-α纤溶酶活化剂抑制物（PAI）。相反aATRA下调下列蛋白和基因：组织因子肿瘤促凝物质、组织因子连接素ⅧC-MYCCD33端粒酶活性、BCL-2、PARP（多聚ADP核糖聚合酶）、组织弹力酶G弹性蛋白酶髓过氧化物酶、CD45RA抗原由此可见，维A酸（ATRA）的作用涉及范围甚广，有的直接影响维A酸（ATRA）的结合和作用，如与RARα结合；有的与早幼粒细胞的功能有关如一些酶的改变；有的涉及出凝血，如组织因子肿瘤促凝物质的下调可解释为何在维A酸（ATRA）诱导分化过程中，DIC改善；有的基因与信号传导密切有关，如STAT、PKC；不少基因的改变可阐明维A酸（ATRA）的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受体的上调可解释维A酸（ATRA）治疗过程中白细胞增高的原因上海血液病研究所研究发现，由维A酸（ATRA）诱导上调的一些基因（RIG-E，FGHI）虽然已初步阐明它们的性质如RIG-G与干扰素刺激基因（ISG）中的一个家族有很高的同源性和相同的染色体定位RIG-E与某些受体如EGFR（上皮生长因子受体），LDL-RuPAR等有一定的同源性，但它们在维A酸（ATRA）诱导分化治疗APL中的确切机制，尚待进一步阐明。