急性早幼粒细胞白血病治疗现状

　　黄梓伦

　　广东省人民医院血液科（广州 510080）作者简介黄梓伦，男，主任医师。1962年毕业于中山医科大学本科。被聘为广东省人民医院资深主任。1982～1984年在美国Mayo clinic进修血液病2年。多年来，一直从事内科血液病诊治研究，负责广东省人民医院血液病诊治的指导工作，参与省内外血液病的抢救、会诊及讲课。擅长对各种血液病（如白血病、淋巴病、多发性骨髓瘤、恶性组织细胞增多症、骨髓增生异常综合征） 、贫血、血小板减少症及各种出凝血性疾病的诊治。现为中华医学会广东血液分会副主任委员， 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。历任《广东医学》杂志编委，发表论文27篇，翻译文献数百篇。

　　急性早幼粒细胞白血病（APL）是所有急性髓性白血病（AML）中最有希望治愈的一种，治疗方法包括：化疗、全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷、造血干细胞移植（SCT）。致病基因为15号染色体（PML）基因和 17号染色体维甲酸α-受体易位而形成 PML-RARα融合蛋白，少数患者有变异型易位，从形态上和典型 APL难以区别，这些变异型包括 PLIF，NMP，NUMH,和STAT5b。除PLIF基因外，其他的基因均对 ATRA 不敏感［1］。

　　1诱导治疗

　　11化疗APL 的化疗和其他 AML 的化疗方法无不同。APL 对蒽环类特别敏感，可能是P-gP和其他耐药标记低表达有关［1］，柔红霉素（DNR）和去甲氧柔红霉素（IDA）单药的完全缓解（CR）率可达60%～80%。

　　111阿糖胞苷（ara-c）有人认为单用蒽环类和加用 ara-c的CR率无不同。但目前，多数作者仍使用蒽环类加 ara-c（DA方案）作标准化疗，CR率为75%～80%。化疗结束时，PCR检测基因93%阴性。大剂量 DNR［70 mg/（m2·d）］ 的疗效优于常用剂量［45～50 mg/（m2·d）］。APL诊断时，80%的患者有凝血病，因化疗而加重，强力的血小板输注可减少出血病死率，尤其是在白细胞增高患者，早期出血病死率很高。肝素和抗纤溶药物效果未肯定［2］。

　　112ATRAATRA 的问世，使APL的疗效大大提高，是治疗新诊断APL的首选药物。ATRA 为诱导分化剂，使异常早幼粒细胞向成熟粒细胞分化，大大减少了凝血病的发生。现已肯定无论在诱导缓解或维持治疗，ATRA加化疗均比单独使用ATRA化疗为优。ATRA加化疗是APL的标准治疗方案［1，3，4］。ATRA 减少凝血病，化疗阻止维甲酸综合征（RAS）的发生，互相取长补短。①单用ATRA：新诊断和第1次复发的APL，CR率达90%。过去使用较大剂量副作用较大。目前，多采用45 mg/（m2·d） 连续用药直至CR。缺点是达CR时间较长，常引起白细胞升高，RAS可能较易复发。②ATRA加化疗：CR率增至 92%～93%。减少早期复发，单用ATRA，CR时间30～40 d，联合用药少于30 d。短疗程（5 d）ATRA 加化疗的疗效比不上长疗程（一直用至 CR）ATRA 加化疗，因此，诱导期需长期用ATRA。ATRA同时加化疗（第3天开始）优于先用ATRA后上化疗，CR一样，但2年复发率较低。③AIDA：一组20例新诊断 APL用ATRA加IDA化疗，ATRA 45 mg/（m2·d） 一直用至CR。IDA 12 mg/（m2·d），于第2，4，6，8天静脉注射，再用 3个疗程巩固化疗而不用ATRA，结果90% CR。中位随访27（24～31）个月，OS和 EFS分别为85%和69%。18例CR者中，14例（78%）仍存活，且分子学和血液学CR［5］。另一组用同样方案AIDA治疗 APL 240例中95% CR。巩固化疗结束后162例复查RT-PCR 159例（98%）阴性［6］。结论是：①ATRA和化疗相比，CR和早期死亡无不同，但早期（2～3年）DFS/EFS则 ATRA 较优。②比较ATRA同时加化疗和序贯用化疗，CR和早期死亡无不同，但同时用药者EFS改善。③比较先用短期（5 d）ATRA后用化疗和同时用ATRA加化疗直至 CR，长疗程 ATRA者DFS 较佳。④单用ATRA者RAS发生率较高（25%）。ATRA同时加化疗可减低 RAS（6%～10%）。⑤因为诱导缓解中出血是导致死亡的主要原因，建议首先用ATRA治疗后 2～4 d 以缓解凝血病再开始化疗（只要白细胞在 1 万以下），如果白细胞高则开始联合 ATRA 加化疗［1］。

　　RAS是ATRA的一个重要副作用。一组167例单用 ATRA 作诱导缓解， RAS 发生率26%，发生RAS中位时间11（2～47）d［7］。诊断时中位白细胞数 1?450×109/L， 发生 RAS时为 31?000×109/L ［（6?800～72?000）×109/L］，RAS 的病死率高达29%。临床表现为发热、体重增加、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸膜心包积液、低血压、急性肾衰、肺水肿，RAS常发生在诱导治疗过程中，维持治疗无RAS［1，2］，多数人当白细胞升高时才发生RAS,少数人白细胞不高时亦可发生。其机制是ATRA 刺激APL产生细胞因子，改变APL的黏附性。

　　RAS的预防与治疗：及早发现，及时处理，即用地塞米松10 mg 静脉注射，2次/d。将ATRA减量，重者停用。及时加用化疗：开始时，白细胞>5?000×109/L（欧洲）或>3?000×109/L（日本）或治疗后白细胞增高时，即加用化疗，ATRA加化疗同时用优于ATRA序贯用化疗（减少复发，减少RAS）白细胞一开始即高于 （15?000～20?000）×109/L 者单用ATRA易发生RAS，宜立即加上化疗及皮质激素。亦有人认为对于白细胞>10?000×109/L 患者，加用强的松75 mg/d 并不能预防RAS的发生［1］。RAS控制后，可重新再用 ATRA，较低剂量的ATRA 25 mg/（m2·d） CR相似， RAS 较少。

　　ATRA其他副作用：腹胀、黏膜干燥、唇干裂、头痛、骨痛、假性脑瘤（颅内高压）、血小板增多。据报道，1例APL用ATRA后血小板上升至 1?071×109/L， 停药后恢复正常［8］，出现转氨酶升高、甘油三酯升高、骨髓坏死、高钙、结节红斑、嗜碱细胞增多、黏膜炎、Sweet综合征、Fournier's坏疽（阴茎、阴囊、坏死性筋膜炎）、坏死性血管炎，3例经用ATRA治疗APL患者发生中枢神经系统（CNS）复发，推测通过上调细胞间黏附分子，使恶性早幼粒细胞通过血脑屏障［9］。

　　113三氧化二砷三氧化二砷的使用可使 APL的治疗更进一步，原代APL细胞为模型，高浓度三氧化二砷选择性地诱导APL细胞凋亡，低浓度则诱导分化，即它对APL细胞存在双重效应，即诱导凋亡和部分分化。另发现不同浓度三氧化二砷均能快速调变和降解PML-RARα［10］。

　　砷剂对APL无论初治或复发，均取得良效，242例 APL，初治组CR率 879%，有效率944%，用砷剂巩固治疗中复发组CR率60%,有效率644%。用其他药物治疗中复发组CR率695%,有效率848%,难治组CR率487%,有效率641%,5年及7年生存率为92%和767%。同一报道中412例6年内中枢神经系统白血病者（CNSL）发生138例次，预防性鞘内注射药物能降低CNSL的发生，砷剂测定表明三氧化二砷难以透过血脑屏障［11］。12例复发APL经用三氧化二砷治疗，015 mg/（kg·d） 直至CR或最长60 d,结果所有12例均CR，达CR中位时间52（27～75）d，可评估10例中7例获分子学缓解，所有患者接受缓解后治疗后PCR阴性［12］。有人比较砷剂、骨髓移植（BMT） 和化疗对复发APL的疗效，发现化疗组CR率 47%，治疗相关死亡率（TRM）最高53%，BMT组：TRM 36%，砷剂组：CR 100%，TRM为0，但38%患者随后复发，但可用砷剂加ATRA控制；2年总存活率（OS）：三氧化二砷82%，BMT 43%，化疗23%［13］。

　　砷剂副作用较轻，一般可耐受，恶心、呕吐、腹痛，偶有严重肝功能损害。尤其是初治患者，心脏改变：Q-T延长见于63%病例，偶有白细胞减少，又可引起白细胞升高-APL分化综合征、心肺窘迫综合征、肺浸润，类似于RAS，对地塞米松治疗有效。此时，应将砷剂减量必要时暂停。白细胞过高立即加用化疗药，待症状过后再重新使用。有人发现小剂量三氧化二砷同样有效，但毒性较低。联合砷剂加ATRA治疗APL：31例新诊断APL用砷剂加ATRA CR 率935%［3］。

　　2缓解后治疗

　　21巩固化疗CR后均应作巩固化疗，单用ATRA后会复发，巩固化疗以蒽环类为基础，有些人加ara-c。北美协作组：DNR 45 mg/（m2·d）连续用3 d加用ara-c 100 mg/（m2·d）共7 d作为第一个巩固化疗。接着用HD-ara-c 2 mg/（m2·d）， 2次/d，共用4 d 加DNR 45 mg/（m2·d） 共2 d，缓解后治疗的主要目的是消灭白血病克隆（可用 PCR 检测）。长期存在微小残留病变（MRD）预示复发。

　　22维持化疗以化疗或ATRA维持是有效的。北美协作组的经验表明，不论诱导是单用化疗或加用ATRA，在获CR后行2个疗程巩固化疗后每天用 ATRA治疗1年效果较不作任何治疗为好。有人建议， ATRA 每个月服2周，持续1年作维持。

　　3复发的治疗

　　因为多数的第一次诱导缓解时常用过 ATRA 复发后再用很少有效［4］。刚停 ATRA而复发者对ATRA 耐药。长期用 ATRA 代谢增高，血浆水平下降，晚期（ 6个月后）复发者，因高代谢可逆转，故对ATRA有反应，可再获CR。三氧化二砷应为首选，对复发APL CR率达80%～92%，并可获长期分子学缓解［14］。单用砷剂较ATRA加化疗效果好，分子学缓解率高，毒性低。 52例CR 87%（75% MCR）无TRM，23例复发APL分两组，A组单用ATRA或ATRA加化疗， B组三氧化二砷加ATRA或三氧化二砷+ATRA+化疗，结果B组优于A组［15］，砷剂不能完全消灭白血病克隆 CR2时，PML-RARα阳性占5/7，本组中有12例是在单用砷剂巩固中复发，说明其对砷剂耐药，提示CR后应选择强化疗或砷剂与化疗交替。

　　4APL 与 SCT

　　以往用过ATRA者取得CR2后之SCT:CR2后如PCR阴性，自体 SCT（ASCT）效果好，如阳性则移植后易复发，则不应常规作 ASCT。目前认为，CR1者异基因SCT（allo-SCT）作用有限，因为 ATRA 为基础的治疗效果很好，首次复发后用砷剂效果明显，多数获CR2,但多数人仍复发，此时可行砷剂后的化疗，一旦获CR2建议行移植，PCR 阴性者ASCT的效果良好，可免除allo-SCT的TRM［1］。

　　5其他

　　51AM-80新合成的视黄醛衍化物（retinoid），体外诱导分化作用比ATRA强10倍。对光、热、氧化作用更稳定，对细胞维甲酸结合蛋白的亲和力较低，并不与维甲酸受体-γ结合，副作用较ATRA轻，可用于治疗ATRA后复发的 APL［16］，而再用 ATRA治疗由于耐药再CR的只有20%［17］。7例用于ATRA的第一和第二复发APL，用 AM-80 治疗，6 mg/（m2·d）口服，其中3例白细胞增高加用化疗，所有患者均于 36～56 d （中位数52 d）内CR［18］。

　　52四氧化四砷一种新型口服砷剂。治疗129例 APL，初治19例，第一次复发7例，另103例为血液学完全缓解（HCR）。结果：初治及血液学复发者全部HCR。16 例初治患者有细胞遗传学和分子学分析，其中14例获细胞遗传学和分子学CR，7例血液学复发患者，5例亦获细胞遗传学和分子学CR［19］。

　　53鞘内注射如前所述，ATRA有可能使血脑屏障通透性增加，而砷剂则不能透过血脑屏障，因此预防鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）和ara-c对预防CNSL有作用，尤其对于高白细胞数和复发患者更为重要［1，2，20］。