肝硬化高动力循环和腹水形成机制

　　什么是肝硬化高动力循环

　　肝硬化门脉高压不仅存在着肝脏及门脉系统的血液循环紊乱，全身血流动力学的变化亦非常明显，主要表现为由外周动脉扩张引起的高动力循环状态，即心输出量、器官血流量增加，心率加快，血压及体循环阻力下降，这种血流动力学紊乱不仅对门脉高压的维持起重要作用，而且是钠水潴留、腹水、肝肾综合征、肝肺综合征等出现的重要原因。在临床上，约1/3-1/2的肝硬化患者出现此种紊乱，存在广泛门体分流及肝功能衰竭的动物模型亦有高动力循环状态发生。荆州市第二人民医院肝病科朱刚剑

　　高血流动力学状态在肝硬化门静脉高压症（PHT）发病中的意义

　　在正常肝脏，当门静脉血流量增加70％以上时才会引起门静脉压力明显升高。有实验表明，小剂量多巴胺和单独使用胰高血糖素时门静脉血流量分别增加20％和71％，门静脉压力仅升高8％和29％。但用大剂量多巴胺同时兴奋α受体和多巴胺受体使门静脉阻力和流量同时增加，则门静脉压力升高51％，说明肝硬化PHT的始动因素是肝内阻力增加，其后发生的内脏和全身高动力循环在门静脉高压症的维持和发展中起重要作用。

　　三点观点新认识

　　不管血流量如何增加，赶不上动脉扩张的程度，结果还是肾脏灌注不足，但是脾、肠内脏是充血水肿的

　　腹水及肝肾综合征

　　肝硬化钠水潴留、腹水产生的原因有传统的充盈不足及之后的泛溢学说，但这两种理论均不能解释肝硬化从代偿期到失代偿（腹水出现），以及发展到肝肾综合征的最后阶段。1988年，Shrier等提出了腹水出现的外周血管扩张学说，认为肝硬化时由多种原因引起血管扩张物质合成增加，使外周动脉表现为扩张状态，有效动脉血容量减少，尽管动脉血容量只占总血管容量的15%，但前者是钠水潴留的决定因素。原发性外周动脉扩张的后果是导致外周循环相对血容量不足，通过人体的压力感受器及容量感受器，激活三种血管收缩系统，即：血管加压素，肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统，致血中血管紧张素Ⅰ、Ⅱ、醛固酮、去甲肾上腺素合成增加，作用于肾脏，引起钠水潴留，与门脉高压、低蛋白血症一起为腹水产生创造了条件。

　　门脉高压性胃病：除了白蛋白、抑制胃酸药物，还有奥曲肽、心得安有效，

　　内毒素与多种扩血管物质产生有关，使用抗生素等肠道去污染会对高动力循环有纠正作用

　　肝窦毛细血管化是肝纤维化过程中一个重要的病理改变，被认为肝星状细胞活化有关。

　　门体侧支循环的问题

　　病程进展，可发生门体侧支循环，从而部分减轻门脉高压，但它也引起重要的并发症。最重要的侧支循环发生在远端食管和胃底，出现粘膜下血管突起匍行，即为静脉曲张。这些血管破裂可导致突发性胃肠道出血。腹壁侧支循环常发生，此时可见由脐向四周散射的静脉(海蛇头)，表明脐静脉和脐周静脉血流充盈。发生在直肠的侧支循环可导致直肠静脉曲张，易与痔疮混淆。直肠静脉曲张偶尔可发生出血。

　　门体侧支循环使血流绕过肝脏，减少了肝细胞储备能力，从而使来自肠道的毒性物质直接进入体循环，这是门体性脑病发生的关键因素。门脉高压引起的内脏充血通过改变Starling力，对腹水形成有重要作用.胃粘膜充血(门脉高压性胃病)也可发生，引起与静脉曲张无关的急性或慢性失血。

　　Starling 力即由血管内外静水压和胶体渗透压所形成的一种综合平衡力。

　　门脉高压常伴有高动力循环，表现为心输出量增加，血容量扩大和全身血管阻力下降，并伴有相应的低血压。其机制非常复杂，包括交感神经张力改变，一氧化氮和其他扩血管物质的产生及一些体液因子如胰高血糖素的活性增强等。

　　肝硬化门脉高压的发生机制：“后向血流学说”和“前向血流学说”

　　关于肝硬化门脉高压发生和发展的机制先后提出了两种不同的学说，即“后向血流学说”和“前向血流学说”。(参照图-2)

　　一．后向血流学说(backward flow theory)——门脉阻力增加

　　1945年Whipple认为，门脉压力(Ｐpv)的主要决定因素是门脉血管阻力，血阻力增加使门脉系统被动充血，进而导致门脉高压。引起血管阻力的因素有：

　　（一）肝窦毛细血管化　正常时肝窦由单层内皮细胞组成，无基底膜，有许多大约0.1μm的窗孔，因此肝细胞可与肝窦血液中的物质进行自由交换。目前认为，肝硬化时血流阻力增加的部位主要在肝窦。肝窦毛细血管化的特征是肝窦内皮细胞去窗孔化和基底膜形成。各种肝损害时，在胶原刺激因子的作用下，纤维母细胞分泌大量胶原。胶原蛋白在Disse间隙沉积，使胶原封闭Disse间隙内皮小孔。Disse间隙的去窗孔化将具有多窗孔且高通透性的肝窦转变为与肝外其他器官内一样的毛细血管床。肝窦毛细血管化不仅影响肝窦与Disse间隙的物质交换，同时妨碍血细胞通过，使肝内血管阻力增加，而且使肝窦顺应性降低，在门脉血流量增加时更加促使血管阻力增高。

　　（二）肝内流出道受阻　肝损害时，肿胀的肝细胞压迫肝窦。加之Disse间隙和窦周间隙胶原化使肝窦压力明显增加。此外，肝硬化时炎症、再生结节、纤维化和肝内微血栓形成等破坏了肝脏正常结构，压迫或阻断肝内门静脉和肝静脉分支，从而使肝内流出道阻力进一步增加，这些对门脉阻力增加也起重要作用。

　　（三）肝内血液分流和肝内血管收缩　肝硬化时肝内血管形态畸变，此时再生结节的主要血流供应主要来自门静脉，而不是肝动脉。在肝内再生结节和纤维间隔内，常见各种血管的吻合和分流，如肝动脉—门静脉、门静脉—肝静脉、门静脉—肝动脉、肝静脉－肝静脉肝动脉－肝动脉等。其中主要是肝动脉—门静脉分流。肝内血液分流对门脉高压产生两方面的影响：①吻合支本身即可增加肝内血管阻力；②使肝细胞血液灌注减少，加重肝细胞损害而使门脉压力升高。肝硬化患者血循环及肝内缩血管物质水平显著升高，如：去甲肾上腺素(NA)、血管紧张素Ⅱ(AT—Ⅱ)、血管加压素(VP)、5羟色胺(5-HT)及内皮素等。血管收缩使肝内血管阻力增加，在门脉高压的发生和发展中也起一定的作用。

　　二．前向血流学说(forward flow theory)—— 门脉血流量增加

　　正常时，肝脏流出道阻力小，门脉血流量的增加一般不会引起门脉压力增高。但在门脉阻力增加时，门脉血流少量增加，即可引起门脉压力的明显增加。肝硬化时，不仅有门脉血流量增加，而且有全身血流动力学的显著变化——高动力循环。高动力循环的特征是高心输出量和低平均动脉压，其主要表现为外周血管阻力下降、内脏小动脉扩张、内脏血管床充血、内脏血流量增加、血浆容量扩张、心脏指数增高。在高动力循环中起重要作用的因素有：

　　（一）体循环扩血管物质增加

　　肝硬化时，血循环中内源性扩血管物质增加是由于产生过多、肝损害致降解减少或门—体分流所致。扩血管物质增加导致内脏血流量增加和高动力循环。相关扩血管物质有：一氧化氮(NO)、胰高糖素、前列环素(PGI2)、腺苷、降钙素基因相关肽(CGRP)、血管活性肠肽(VIP)、胆盐、血小板激活因子、γ-氨基丁酸、肿瘤坏死因子及白介素等。目前认为，其中较为重要的可能是一氧化氮、胰高糖素和前列环素。

　　1．一氧化氮

　　2．胰高糖素

　　3．前列环素(PGI2)

　　附加解释一、

　　肝硬化门静脉高压形成的机制可以通过两个学说解释: “后向血流学说”和“前向血流学说”. “后向血流学说”认为肝硬化门脉高压始动因素是肝内阻力增加, 导致经门脉回流入肝血液受阻, 门静脉压力增高. 而肝内高阻力的形成有机械性因素和动力性因素. 机械性因素指肝硬化肝小叶结构的改变, 假小叶的形成, 肝窦毛细血管化等结构性因素导致肝血窦阻力增加, 肝脏微循环障碍, 这种变化是不可逆的; 动力性因素是指肝血窦周围的星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)活化　 活化后的HSC有收缩血管平滑肌的作用　, 同时对缩血管物质的敏感性增加, 且内源性血管活性物质的失衡, 都有助于门脉高压的形成和维持　. 这种变化被认为是可逆的. “前向血流学说”认为肝硬化门脉高压形成之后全身扩血管物质代偿性增加导致高动力循环, 表现为心输出量增加、外周血管扩张, 使回流入门脉的血流量增多, 这被认为是维持和加重门脉高压的主要机制. 目前学者们都是以上述两种学说为理论基础, 以降低肝内阻力和减少门脉血流为目的进行降低门脉压力药物治疗的研究.

　　附加解释二、

　　目前关于肝硬化门静脉高压形成的机制有后向血流与前向血流两种学说。前者认为门静脉高压的形成是由于门静脉阻力增加，门静脉被动充血所致；后者认为门静脉血流量增加是维持门脉高压的重要条件。一般初期为门静脉阻力增加所致，后期则为门静脉血流量显著增加的结果，在门静脉高压形成过程中两者共同发挥作用。本资料显示：肝硬化门静脉高压血流动力学变化是门静脉阻力增加及高动力循环，支持前向血流机制。门静脉和脾静脉内径增宽，以食管静脉为主的侧支静脉曲张，当达到一定临界值时，破裂出血。门静脉血流的显著减慢反映了门静脉阻力的增加，支持后向血流机制。ChildPugh分级是评估肝硬化严重程度的较好方法，对判断预后具有重要价值。门静脉内径差异无显著性，提示门静脉内径宽度不是评价肝功能损害程度的敏感指标。随着肝功能损害程度的增加,门静脉血流程度逐步下降，这是由于正常肝脏血供的75%来自门静脉，25%来自肝动脉，二者为肝脏供氧50%。门静脉血中有许多营养物质，需要在肝脏代谢处理。门脉高压时，门静脉血流减少，导致肝清除率下降,即肝功能的降低。因此,门静脉血流速度从一定程度上反映出肝硬化患者实质受损害的严重程度。