老年人原发性恶性高血压引起的恶性小动脉肾硬化如何治疗

　　(一)治疗

　　如能将血压满意控制到正常或接近正常[<20.0/13.3kPa(150/100mmHg)]，则脑，心，肾等并发症不易发生，充分地控制血压能够预防，稳定，甚至逆转高血压肾损害，晚近，老年人高血压的临床治疗报道亦显示：有效地治疗高血压能避免老年人发生高血压肾损害和减少良性小动脉肾硬化终末期肾功能衰竭的发生率。

　　可供选作为这一阶段高血压治疗的一线降压药有4类(用1种，或联合用2种)：①利尿药;②β2受体阻滞药;③钙拮抗药;④血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。

　　不论选用1种或联合用2种降压药，只要能满意地控制高血压都能预防高血压肾小动脉硬化的发生，但：①对具体病人应具体对待，譬如伴有休息时心率快，血管舒缩不稳定等高循环动力的年轻患者更适用β2受体阻滞药;老年人和收缩压升高者更适用钙拮抗药;血浆肾素升高者更适用ACEI，另外，还要考虑药物的副作用，如利尿药可升高血糖，胆固醇及尿酸，β2受体阻滞药可使血清三酰甘油增加，并使高密度脂蛋白胆固醇降低，因此有相应疾病者应慎用，②从保护肾脏角度讲，似以选用钙拮抗药和(或)ACEI为好， 高血压肾小动脉硬化(已有夜尿增多，蛋白尿等临床症状)的治疗关键在于适当地选用对肾脏血流动力学有利的降压药钙拮抗药，ACEI，血管紧张素Ⅱ受体阻滞药，米诺地尔(长压定)，使血压充分地控制在18.7/12.0kPa(140/90mmHg)以下，这样，即使已有明显的肾功能不全，病情也会趋于稳定或进展非常缓慢。

　　1.钙拮抗药 它抑制钙通过细胞膜的钙通道进入外周动脉平滑肌细胞而降低外周血管阻力，使血压得以下降，1962年起证实能有效地治疗急性高血压，20世纪70年代后期以来更广泛地应用于各种高血压和冠心病，近2年来有关研究逐步转向对其他系统和器官(包括肾脏)疾病的治疗，其特点是：①可迅速并稳定地降低外周血管阻力和血压，疗效维持时间较长，用于轻，中度高血压疗效多可满意;②扩张阻力血管，使高血压下降，但不降低，甚至增加脑，冠状动脉和肾脏的血流灌注;③不影响糖和脂质代谢。

　　钙拮抗药的扩张肾血管作用取决于原血管床状态，在原发性高血压，钙拮抗药能逆转入球小动脉的收缩状态，致使肾小球滤过率明显增加(可升高45%，而正常血压者用此类药物只增加约13%);在大部肾切除动物和功能肾单位明显减少的各种肾实质疾病情况下，其残余肾组织的入球小动脉是处于代偿性扩张状态，并由此导致肾小球的高滤过和毛细血管内压升高，此时再应用钙拮抗药就不再继续增加肾小球滤过率和毛细血管内压，与此相反，由于钙拮抗药能降低系统性高血压，肾小球毛细血管内压亦就随之降低。

　　值得提出的是：与扩张入球小动脉不同，钙拮抗药并不扩张出球小动脉，表现了它对肾循环中各部位血管的不同作用。

　　钙拮抗药除了通过降低血压保护肾脏外，尚有其他方面机制(或可能机制发挥其保护肾脏作用)，这些机制包括：①减轻肾肥大;②调整系膜的大分子物质运转;③减轻残余肾组织的代谢活力;④改善尿毒症性肾钙质沉着;⑤减少自由基的形成;⑥可能阻断压力性钙通道等。

　　Dworkin认为：肾小球毛细血管壁的张力不仅决定于毛细血管内压(PGC)，还决定于毛细血管的半径(R)，当肾脏肥大时，PGC增加，反之，如果1种治疗能减轻肾脏的肥大必然会减少PGC，根据Dworkin等的报道：鼠1/3～2/3肾切除后8周RGC明显增加，如同时饲以硝苯地平(硝苯啶)其毛细血管张力的减轻如同饲以ACEI依那普利(Enalapril)者(ACEI的减轻肾损害机制为减低毛细血管内压);在5/6肾切除鼠的类似试验也得到了同样的结论，硝苯地平(硝苯啶)和依那普利出于同机制减轻残余肾组织损害，前者是抑制其代偿性肥大，后者为降低肾小球血管内压，Raii和Keane发现，给鼠以血管紧张素Ⅱ对系膜这方面的损害作用，从而能减轻或推迟肾小球硬化的发生，钙拮抗药能抵消或减轻血小板源生长因子(PDGF)和血小板活化因子(PAF)对有丝分裂的促进作用，并能减轻线粒体的钙负荷(钙的负荷能导致线粒体的功能障碍，直至细胞死亡)，钙拮抗药有利钠的作用，此与传统的直接扩张血管药有钠潴留的副作用不同，更有利于发挥其降压效应。

　　前已述及，原发性高血压在引起肾小动脉硬化的同时尚可促进肾动脉粥样硬化，临床上这2种病(尤其在老年人)常同时存在，钙拮抗药在降低血压同时还能通过细胞机制影响动脉粥样物质病理形成过程，已有应用二氢吡啶类钙拮抗药治疗冠心病患者的试验观察，并用安慰剂作对照，结果显示：钙拮抗药对明显的冠状动脉粥样硬化并无作用，但却能减轻其早期病变和新的粥样斑块狭窄形成，由此可以认为它对肾动脉粥样硬化亦能有防治作用。

　　2.血管紧张素转换酶抑制药 它的主要降压机制为：

　　(1)抑制血浆中血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。

　　(2)抑制激肽酶，减慢有扩张血管作用的缓激肽的降解，增加前列腺素的合成。

　　(3)抑制心脏，血管壁，肾脏，肾上腺，脑等局部组织中AⅡ的合成，由此可以解释不论血浆肾素活性增高，正常或降低，ACEI均能起降压作用(但对肾素高者降压效果最好);血管壁中AⅡ能直接刺激血管平滑肌细胞DNA，RNA和蛋白质的合成，从而使血管壁增厚，故ACEI有逆转血管壁增厚的作用。

　　(4)降低交感神经兴奋性和去甲肾上腺素的释放。

　　ACEI的降压效力大于β受体阻滞药，适用于原发性高血压和肾性高血压，它能改善高血压患者的胰岛素抵抗现象和糖代谢异常，对脂质代谢并无不良影响;从病理生理研究，动物实验和临床观察都发现ACEI有潜在的保护肾脏作用，这是由于它通过扩张出球小动脉能降低肾小球毛细血管内压，减少对毛细血管内皮细胞的有害刺激，这类药物已成功地应用于伴有肾功能不全的高血压(包括高血压肾小动脉硬化)。

　　所有的降压药通过降低血压都有可能减轻高血压患者的尿蛋白排出量，但似乎以ACEI在这方面作用最明显。

　　血压升高造成心室壁收缩高峰应力增加而导致心肌肥厚，后者反过来又使收缩高峰应力降至正常，此心肌结构的代偿过程不是无害的，能增加独立于高血压的心力衰竭，急性心肌梗死和猝死的危险性，左室肥厚程度除取决于高血压外，还有交感神经和血管紧张素系统参与，心脏局部的AⅡ能刺激心肌细胞的DNA，RNA和蛋白质的合成，促进心肌肥厚，ACEI能通过降低血压和心脏局部AⅡ的合成而逆转心肌肥厚(其他能逆转心肌肥厚的降压药有甲基多巴，钙拮抗药和β受体阻滞药，而利尿药和其他周围血管扩张药没有或基本上没有这方面的作用)。

　　ACEI对心肌收缩力无不良影响而能降低心脏后负荷，故适用于合并充血性心力衰竭者;总之，高血压肾小动脉硬化患者如合并心肌肥厚和(或)心力衰竭均适用ACEI。

　　应用ACEI应该注意的是：①在血容量减低，低盐饮食或应用利尿药的患者，由于处于肾素-血管紧张素的应激状态而对ACEI敏感，此时ACEI用量要小，以防血压剧降;②对ACEI敏感病人，开始服用时由于肾小球滤过率下降可能出现肾功能减退(尤其服用长作用的ACEI-依那普利容易出现)，为此，对处于代偿性肾功能不全患者以应用短作用的ACEI-卡托普利(巯甲丙脯酸)为好;③在双侧肾动脉狭窄或孤立肾伴动脉狭窄病人，应用ACEI属相对禁忌，因为它能阻断狭窄后肾脏的代偿机制，据报道这类患者中8%能发生急性肾功能衰竭(大部分是可逆的)。

　　ACEI的主要副作用有：皮疹，头晕，咳嗽，发热，食欲减退，味觉异常，心动过缓，偶有血压急剧的下降等，但小剂量用药时副作用的发生率很低。

　　血管紧张素Ⅱ受体阻滞药(angiotensinⅡantagonist，angiotensinⅡrecepetorblocker)通过血管紧张素Ⅱ受体的阻滞，可较ACE抑制药更充分有效地阻断血管紧张素对血管收缩，水钠潴留及细胞增生等不利作用，适应证与ACE抑制药相同，但不引起咳嗽反应为其特点，血管紧张素Ⅱ受体阻滞药降压作用平稳，可与大多数降压药物合用(包括ACEI抑制药)。

　　3.钙拮抗药和ACEI的联合用药 鉴于上述钙拮抗药和ACEI不同的降压机制和肾脏保护机制，Salvetti等建议联合应用这2类药物，他们认为其优点有：①可以叠加降压效果;②减少各自的副作用，如钙拮抗药可能由于抑制前列腺素合成而减轻ACEI的咳嗽副作用，而ACEI能减轻钙拮抗引起的踝部水肿。

　　4. 米诺地尔(长压定,敏诺定) 早在1973年Pettinger等就报道应用米诺地尔(长压定)成功地控制了本应为之作肾切除的顽固性高血压;1980年Mitchell等用此药长期控制高血压能防止良性和恶性高血压肾功能恶化;Brazy等观察慢性进行性肾功能衰竭的高血压病人应用降压药的效果，发现用米诺地尔(长压定)者血肌酐倒数(1/Scr)的下降斜率较用其他降压药者缓慢;Dzau也发现此药有维持和改进高血压肾小动脉硬化病人肾功能的作用。

　　米诺地尔(长压定)保护肾功能的作用尚不十分明确，有人认为它能强有力地扩张肥厚和收缩状态的肾小动脉而增加缺血的肾小球血灌注，加之它的生物半衰期长(口服后12～16h达峰效应，并能维持24h以上)，能满意地控制血压并能持续地维持肾血灌流。

　　此药所具有生物活性的代谢产物硫酸米诺地尔(长压定)通过开放钾通道也能扩张血管，有实验显示摄入高钾饮食可以保护动物免发生高血压肾损害;这就是说在细胞水平上米诺地尔(长压定)开放钾通道和高钾饮食的实际效果是相似的，1种钾通道促效剂cromekalin能增加尿6-酮-前列腺素Fla的排出，提示它能促进前列环素的合成，硫酸米诺地尔(长压定)亦具有钾通道促效作用，所以，它也可能部分由于增加肾脏前列环素的合成达到抗高血压肾动脉硬化的作用。

　　米诺地尔(长压定)改善肾功能伴有比较明显的肾小球滤过率增加，据Hing-Lee等观察增加数比硝苯地平(硝苯吡啶)高79%，较依那普利高48%，亦就是说它是通过整体上改善处于缺血状态的肾小球(见前述)而改善其肾功能。

　　5.利尿药应用问题 经常或过分应用利尿药能导致血容量下降和激活肾素-血管紧张素系统而影响肾脏，故应避免。

　　6.对伴发高脂血症，糖尿病人高尿酸血症的处理 均应作相应的治疗，以防它们对肾脏造成损害。

　　7.肾功能不全的处理 在本病步入肾功能不全氮质血症或尿毒症时，其非透析疗法和替代疗法(透析和肾移植)均与其他慢性肾脏疾病者相同。

　　8.择优方案

　　(1)对轻，中高血压患者，宜从小剂量或一般剂量开始，2～3周后如血压未能满意控制可增加剂量或换用其他类药，必要时用2种或2种以上药物联合治疗，较好的联合用药方法有：利尿药与β受体阻滞药，利尿药与ACE抑制药或血管紧张素Ⅱ受体阻滞药，钙通道阻滞药(二氢吡啶类)与β受体阻滞药，钙通道阻滞药与ACE抑制药，α与β受体阻滞药，联合用药或减少每种用药剂量，减少副作用而降压作用增强。

　　(2)要求在白昼及夜间稳定降压，可用动态血压方法监测。

　　(3)尽可能用每天1片的长效制剂，便于长期治疗且减少血压波动(表2)。