绝经与阿尔茨海默病综合征如何治疗

　　　　(一)治疗

　　1.胆碱酯酶抑制剂

　　2.纠正钙稳态失调和抗氧化药物

　　(1)钙拮抗药：尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果，我国和德国几乎同时将其用于老年痴呆，结果表明在认知障碍、操作情感和社会行为等方面均有明显改善作用，但对正常人无明显作用。

　　(2)抗氧化药：维生素E可阻止质膜的不饱和脂肪酸过氧化;单胺氧化酶抑制剂司来吉兰，二者对延缓疾病发展有显著作用，改善认知状况;银杏提取物银杏黄酮苷(Egb761)，120mg/d也有显著疗效;褪黑素具有清除活性氧和抗兴奋性神经毒作用，实验证明它可阻止Aβ蛋白诱导的细胞氧化性损伤和细胞内钙的增高以及阻止经培养成神经细胞瘤的死亡，随着年龄增长，体内褪黑素的含量降低，在病人尤为显著，因此该药及其类似物将对痴呆者有补偿治疗作用。

　　3.干扰Aβ形成和沉积的药物 胆碱酯酶抑制剂可减少沉积，雌激素具有提高APP正常代谢分泌作用。此外，氯喹可降低APP的异常降解，且有抗炎作用，被认为是一有潜力的治疗药。基因突变可能是诱发蛋白产生的重要原因，APP基因位点突变致APP非正常渐裂，因此基因治疗应当是阻止Aβ蛋白产生的一个主要途径。

　　4.神经营养因子 具有促进神经元生长分化、存活和修复损伤的作用，是突触可塑性的介导剂、修饰剂，它还是纠正钙稳态失调、增强中枢胆碱系统功能的药物，已成为当前治疗老年痴呆的重要武器。

　　5.抗凋亡剂

　　(1)左旋黄皮酰胺：抑制凋亡相关基因的表达，还可激活神经营养因子，增加乙酰胆碱合成。脂溶性高，可通过血-脑脊髓屏障，促智作用明显优于吡拉西坦(脑复康)50～100倍。

　　(2)人参皂甙Rgl也有较强的促智和抗衰老作用。

　　6.激素替代治疗(HRT)应用几十年来，证实对绝经后妇女骨质疏松、心血管疾病及泌尿生殖系统疾病有预防作用。多年来，很多人也致力于研究HRT对绝经相关的抑郁症及认知改变的治疗作用;由于妇女绝经后还将渡过三分之一的人生岁月，预防性的医学措施可能提高世界范围内数以百万计妇女绝经后的生活质量。

　　(1)雌激素：种类有天然甾体类雌激素制剂如雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素、雌三醇、雌酮;部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚;合成雌激素如尼尔雌醇。

　　国内常用雌激素制剂;

　　①口服制剂有：

　　A.结合雌激素(conjugated estrogens，CE，商品名倍美力)：为从孕马尿中提取出来的天然雌激素，成分有雌酮、马烯雌酮、17α-雌二醇、17β-雌二醇等10余种。0.3mg/片或0.625mg/片，0.3mg～0.625mg，1次/d;戊酸雌二醇(estradiol Valerate，E2V，商品名补佳乐)，1mg/片，1～2mg，1次/d，每月连用21天，停7天。

　　B.尼尔雌醇(乙炔雌三醇环戊醚、维尼安，CEE)：1～2mg/2周或5mg/月。

　　②经皮肤给药：

　　A.雌二醇(爱斯妥凝胶)：含天然雌二醇0.6mg/g，2.5g，1次/d，涂抹于皮肤。

　　B.雌二醇(松奇贴膜)：含17β-雌二醇，每天释放50µg，每周1次，每次1片。

　　③皮下埋植剂：雌二醇25～50µg，可维持5～12个月。

　　④阴道给药：结合雌激素(倍美力)软膏：含雌激素0.625mg/g，0.5～2g，1次/d。

　　(2)孕激素：对抗雌激素促进子宫内膜生长的作用。有以下3类：19-去甲基睾酮衍生物：如炔诺酮，具有一定的雄激素活性;17-羟孕酮衍生物如甲羟孕酮，有弱的雄激素活性;天然孕酮如微粉化黄体酮(商品名安琪坦胶囊)。我国最常用制剂为甲羟孕酮(醋酸甲羟孕酮，MPA，商品名为安宫黄体酮)。

　　(3)雌、孕、雄激素复方药物：替勃龙(甲基异炔诺酮,利维爱，liviaI，tibolone)，含7-甲基异炔诺酮2.5mg/片，口服后进入体内的分解产物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宫内膜增生，是欧洲最常用的HRT药物。1.25～2.5mg/d。

　　7.用药途径 有经肠道和非肠道两种，各有优缺点，可依据病情及病人意愿选用。

　　口服用药：是首选途径。用法简便，价格相对便宜，有肝脏首过效应，血脂改善明显，有利于保护心血管。

　　阴道给药：可减轻肝脏负担，用药剂量小，阴道黏膜容易吸收，治疗老年性阴道炎、尿道炎为首选途径。

　　皮肤给药：避免肝脏首过效应，减轻肝脏负担，使用方便，用药剂量小，对不能耐受口服用药的患者提供了安全途径。缺点是个体差异大，不易精确控制每天释放量。皮下埋植有效期长，但也存在以上缺点。

　　8.常用方案：

　　(1)连续序贯法：以28天为一个疗程周期，雌激素不间断应用，孕激素于周期第15～28天应用。周期之间不间断。本方案适用于绝经3～5年内的妇女。

　　(2)周期序贯法：以28天为一个治疗周期，第1～21天每天给予雌激素，第11～21天内给予孕激素，第22～28天停药。孕激素用药结束后，可发生撤药性出血。本方案适用于围绝经期及卵巢早衰的妇女。

　　(3)连续联合治疗：雌激素和孕激素均每天给予，发生撤药性出血的几率低。适用于绝经多年的妇女。

　　(4)单一雌激素治疗：适用于子宫切除术后或先天性无子宫的卵巢功能低下妇女。

　　(5)单一孕激素治疗：适用于绝经过渡期或绝经后围绝经期症状严重且有雌激素禁忌证的妇女。

　　(6)加用雄激素治疗：HRT中加入少量雄激素，可以起到改善情绪和性欲的作用。

　　9.HRT的最佳剂量 为临床效应的最低有效量，治疗达到的目标应为：能达到治疗目的，并阻止子宫内膜增生，血中E2含量为绝经前卵泡早期水平(40～50pg/ml)，E2/E1>1。

　　10.用药时间：

　　(1)短期用药：持续HRT5年以内，称为短期用药。HRT短期用药的主要目的是缓解围绝经期症状，通常1个月内起效，4个月达到稳定缓解。

　　(2)长期用药：用于防治骨质疏松，至少持续3～5年以上。

　　11.副作用及危险性：

　　(1)子宫出血：用药期间的异常出血，多为突破性出血，应了解有无服药错误，B型超声检查内膜，必要时做诊刮排除子宫内膜病变。

　　(2)性激素副作用：雌激素剂量过大时可引起乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着等，酌情减量可减少其副作用。

　　(3)孕激素的副作用：包括抑郁、易怒、乳房痛和水肿，极少数患者甚至不耐受孕激素。改变孕激素种类可能减少其副作用。少数妇女接受HRT后，可因为水钠潴留造成短期内体重增加明显。

　　(4)子宫内膜癌：长期单独应用雌激素使子宫内膜癌和子宫内膜增生的危险增加6～12倍。雌激素替代治疗时，有子宫的妇女，必须加用孕激素，可以阻止子宫内膜单纯性和复杂性增生，内膜癌的相对危险性降至0.2～0.4。

　　(5)乳腺癌：美国国立卫生研究院的“妇女健康倡议研究(WHI)”大型随机对照试验结果显示对有子宫的妇女随机给予雌孕激素联合治疗，平均随访5.2年，浸润性乳腺癌的相对风险增加26%。

　　(二)预后

　　AD为慢性进行病程，总病程一般为2～12年，北京地区调查，平均病程8年。通常可将病程分为3期，但各期间可存在重叠与交叉，并无截然界限。

　　第1期(早期)：一般持续1～3年，以近记忆障碍、学习新知识能力低下、视空间定向障碍、缺乏主动性为主要表现。生活自理或部分自理。

　　第2期(中期)：病程继续发展，智能与人格改变日益明显，出现皮质受损症状，如失语、失用和失认，也可出现幻觉和妄想。神经系统可有肌张力增高等锥体外系统症状。生活部分自理或不能自理。

　　第3期(后期)：呈明显痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。

　　总的预后不良，部分病人病程进展较快，最终常因营养不良、肺炎等并发症或衰竭死亡。