绝经与阿尔茨海默病综合征的病因

　　　　(一)发病原因

　　阿尔茨海默病病因主要有：①中枢神经系统的生化递质异常：胆碱乙酰化转移酶浓度及活性减低，导致乙酰胆碱在神经元突触前的合成下降，特别在海马区和颞叶皮质有选择性下降，和近记忆及瞬间记忆关系密切。严重时，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等系统也受损害。②遗传因素：有轻度遗传倾向，患者直系亲属发生率为一般人群的4倍。③淀粉样蛋白在中枢神经系统沉着。④金属铝在脑内积蓄：可导致细胞和代谢障碍为基础的神经细胞蛋白合成受阻，但在病因学上的作用尚未肯定。⑤其他还有病毒学说、免疫紊乱学说及脑损伤学说等。

　　发病危险因素为遗传、高龄、脑供血不足、低教育、Down综合征、头部创伤、高血脂等。保护因素有维生素B6、B12、叶酸等。

　　约<10%有阳性家族史的患者有发生本症的遗传缺陷，如：早发病例与位于21染色体的淀粉样前身蛋白(APP)基因突变，位于14染色体早老基因1、1染色体早老基因2突变有关。迟发病例与位于19染色体的载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因有关。多数患者可能为多病因的联合作用。有关的假说有：β淀粉样蛋白的神经毒作用;β淀粉样蛋白沉积引起炎细胞浸润，至少与疾病进程有关;ApoE促进β淀粉样蛋白的沉积，抑制神经元突起的生长。

　　(二)发病机制

　　该病的病理主要表现为脑萎缩，以颞、顶、前额区最明显，脑重可减轻20%～30%，大脑皮质神经细胞数量减少35%～40%，神经元的突触减少及退行性变性。广泛脑皮质分布的老年斑、神经元纤维缠结和颗粒空泡变性是本病病理三大特征。

　　1.雌激素影响脑结构功能 雌激素对脑结构功能的影响涉及神经细胞、血管结构、神经递质三个方面：

　　(1)神经细胞：雌激素有神经营养作用：胎鼠海马、基底前脑、大脑皮质神经元的体外培养研究显示小剂量结合雌激素能促进神经细胞轴突、树突的生长，突触的形成。雌激素还能促进星状神经胶质细胞发育，支持神经元功能。Toran-Allerand CD发现啮齿类动物基底前脑胆碱能神经元同时有雌激素受体及神经生长因子(NGF)的受体，雌激素可直接营养这些神经元，起NGF辅因子的作用，从而促进神经元的分化、存活、再生，保持其可塑性。

　　雌激素有神经保护作用：Singh M(1995)报道给去势雌鼠雌二醇后，基底前脑保留的神经元较多，NGFmR-NA表达也可恢复正常。显示在有β淀粉样蛋白、氧化自由基、谷氨酸盐的体外培养条件下，雌激素有保护海马等区神经元免受损伤的作用。雌激素提高BCL-X蛋白的表达，减少β淀粉样蛋白所引起的细胞凋亡。雌激素抑制ApoE的生成，促使淀粉样前身蛋白(APP)产生可溶性α淀粉样蛋白增多，β淀粉样蛋白的生成减少;对成年人损伤的脑细胞也有促进修复的作用。

　　(2)血管结构：雌激素有扩张血管作用，改善脑的血液供给;采用单光子发射计算机扫描(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)测定区域性脑血流(rCBF)的研究，有报道绝经后妇女rCBF低，尤其在潮热发作时。ERT改善rCBF约增加22%，尤其是颞叶、海马区。雌激素促进一氧化氮(NO)合成酶的表达，降低IL-1的活性、阻断IL-6的生成，从而减少β淀粉样蛋白所引起的炎性反应。

　　(3)雌激素对多种神经递质的合成有促进作用：Luine VN等(1985)对去卵巢大鼠注射雌二醇后，发现基底前脑核及其投射区的胆碱乙酰基转移酶(合成乙酰胆碱所必须的酶)活性增加，而且呈量效关系;雌激素拮抗剂能阻断此作用。雌激素也有降低单胺氧化酶(MAO)活性、增加脑内单胺类神经元，5-羟色胺神经元受体的作用。雌激素可能有抗抑郁焦虑作用，从而提高患者的积极性。

　　动物行为的研究显示其学习、记忆功能与雌激素有关。上述的研究同时显示，给去势雌鼠雌二醇后的记忆功能优于未用雌激素的动物。

　　2.阿尔茨海默病的病理生理改变 是弥漫性大脑皮质萎缩，大量神经细胞与突触变性及消失，以基底前脑和海马、新皮质区胆碱能神经元(对学习、记忆功能很关键)最严重。细胞外β淀粉样蛋白沉积，形成老年斑;细胞内异常磷酸化的tau蛋白堆积，形成神经元纤维缠结。突触密度减低。合成乙酰胆碱(ACH)所必须的胆碱乙酰基转移酶活性低下。谷氨酸盐、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素能神经元也有累及。

　　3.雌激素与AD病 有报道老年妇女中本症的患病率为老年男性的2～3倍，调整妇女平均寿命长的因素后仍然高于男性。有心肌梗死史者患AD较多，且患AD者体型较瘦，较易于骨折。Honjo(1995)报道本症患者血雌酮硫酸盐浓度低于年龄相当无AD的对照。血E2<73.3pmol/L(20pg/ml)的患者血ApoE水平过高，Schonknecht P(2001)报道AD妇女脑脊液E2水平低于无AD妇女，并与脑脊液β-A浓度反相关。这些现象提示雌激素缺乏可能增加AD的发病，而雌激素补充治疗(ERT)可能减少发病的危险性。

　　(1)雌激素补充治疗(ERT)与AD发病关系的流行病学研究：1994年后的5个回顾性病例对照研究中4个显示用ERT者患本症的危险性与未用ERT者比较，优势比为0.33～0.60;但Seshadri s(2001)的病例对照研究报道差异不显著。1993～2000年后3个前瞻性队列研究显示ERT者发生AD或因AD死亡的相对危险度(RR)为0.69～0.40;而且Paganini-Hill的研究还显示所用雌激素的剂量大，疗程长，或肥胖，初潮早者RR低。

　　(2)关于ERT治疗AD患者的临床研究：1993年后6个短期、有对照的小样本临床研究，显示ERT对某些AD患者有效，主要为注意力、词语记忆、视物记忆改善，但停药后仍复原，且有子宫出血反应。2000年Mul-natd RA等报道美国32个中心120名轻度及中度AD患者的随机双盲对照研究结果，应用结合雌激素0.625mg/d、1.25mg/d为期1年的AD患者随诊15个月，与用安慰剂的AD患者比较，在临床总体印象变化评分、心境、认知功能(记忆、注意力、语言)、运动功能、日常生活能力等方面未显示有延缓疾病进展或改善症状的作用。Henderson VW等(2000)的36名轻中度AD患者16周的随机双盲对照研究和Wang PN等50例AD患者12周CEE的随机双盲对照研究结果也显示ERT无治疗AD的作用。2个雌、孕激素(醋甲孕酮，MPA)联合治疗的小样本研究显示MPA抵消了雌激素的效果。

　　(3)ERT能否改善无AD老年妇女的认知功能研究报道对词语记忆及流利度、视觉记忆有改善，Yaffe K(2000)报道仅对APOEε4阴性的妇女有效，APOEε4阳性的妇女无效。但是4个研究显示ERT无效。结果不一致的原因可能是多方面的，如例数少，研究人群不同，测试方法或ERT方案不同，追随期短，绝经年限短等。

　　(4)ERT有无预防AD发病的作用：什么因素引起AD患者选择性的神经元退化尚不清楚，根据基础、流行病学、临床三方面的研究结果提示，雌激素可能调节这一过程。雌激素缺乏可能增加了基底前脑、海马区胆碱能神经元的易感性，可能是发病的因素之一。鉴于雌激素对神经细胞、脑血管结构、神经递质的有益作用，故有可能预防或延迟AD的发病。如果能获证实，将有巨大的意义。但尚需进行大样本、前瞻性、随机、干预性研究才能确定ERT对AD是否确有预防作用，ERT的安全性、合适的剂量及疗程也有待探讨。