晚期非小细胞肺癌一线化疗进展

　　我国卫生部08年4月29日公布的第三次全国居民死亡原因调查显示：过去30年间，我国肺癌死亡率上升了465%，肺癌已取代肝癌成为我国恶性肿瘤首位死亡原因。肺癌最主要的治愈手段是根治手术，但NSCLC患者确诊时70%不能手术，内科治疗尤为重要。有Meta分析表明，含铂方案的化疗较最佳支持治疗能明显延长晚期NSCLC的生存。ECOG1594一线对比了顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇四种第3代含铂方案，发现有效率17%~21%，到进展时间3.3个月~4.5个月，中位生存期7.4个月~8.2个月，1年生存率31%~36%，两年生存率10.5%~15.7%，四种化疗方案之间没有显著性差异。

　　一线治疗方案比较

　　化疗+EGFR-TKI联合治疗

　　目前有4个随机对照的Ⅲ期临床研究（INTACT1，INTACT2，TALENT和TRIBUTE研究）是EGFR-TKI联合常规化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的临床试验。研究结果均显示：一线化疗与小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合应用并不能提高患者的生存。因此，目前临床并不常规推荐这两种药物在一线治疗时的联合应用。

　　如何解释两药单独使用均有效但联合应用时却没有协同作用是近几年来研究的热点。可能的原因有以下几个方面：（1）化疗药物是否干扰EGFR-TKI的药代动力学？（2）EGFR-TKI与化疗药物联合是否存在特定获益人群？（3）EGFR-TKI与化疗药物之间是否存在拮抗作用？

　　首先，TALENT研究结果表明化疗药物并不干扰EGFR-TKI的药代动力学。因此，化疗药物干扰EGFR-TKI药代动力学的证据不足。

　　其次，TRIBUTE研究中EGFR突变状态与疗效有关。在EGFR突变人群中，EGFR-TKI联合化疗的总体有效率为53%、疾病稳定率为33%、疾病进展率为13%；而在EGFR未突变人群中的总体有效率为18%、疾病稳定率为30%、疾病进展率为52%。似乎突变的人群更能够从联合治疗中获益，但是如果从两组患者的生存时间来看，突变人群的客观有效率优势并没有转化为生存的优势（见图1）。在突变人群中，联合治疗组患者与单纯化疗组患者的生存期没有差异。因此，EGFR突变可能仅仅是一个预后指标，而不是一个预测指标。此外，这几项研究的亚组分析显示：不吸烟人群可从EGFR-TKI联合化疗治疗中获益，是否能够用不吸烟这一临床指标来筛选获益人群有待进一步的临床研究来证实。所以，从目前的临床研究的证据来看：EGFR-TKI与化疗药物联合是否存在特定获益人群这一问题尚无答案。

　　最后，EGFR-TKI与化疗药物是否存在拮抗作用是最近研究比较多的一个问题。众所周知，EGFR信号传导增加细胞周期蛋白D的水平，细胞周期蛋白D是G1期关键的检验点蛋白质。厄洛替尼可诱导细胞停滞在G1期，而许多化疗药物作用在其他的细胞周期，如多西紫杉醇诱导细胞停滞在M期并凋亡。因此，当这两类药物联合使用时可能存在拮抗作用。这一结果可能解释为什么这两类药物联合应用时没有出现协同作用。所以，下一步的临床研究应转向序贯应用化疗和EGFR-TKI或者化疗与EGFR-TKI联合序贯应用。

　　综上所述，现有的基础与临床研究结果显示，在EGFE-TKI联合化疗一线治疗NSCLC时，化疗药物并不能干扰EGFR-TKI的药代动力学；EGFR-TKI与化疗药物联合可能存在特定获益人群；而EGFR-TKI与化疗药物一线联合应用则可能存在拮抗作用。进一步的临床研究可能帮助我们了解这两类药物联合应用的协同作用。

　　化疗与EGFR-TKI一线治疗

　　EGFR-TKI已经被批准作为晚期NSCLC一线治疗失败后的二线和三线治疗，但还不知道其能否作为一线治疗。IPASS研究是一项亚洲多中心临床研究，比较了EGFR-TKI作为晚期NSCLC的一线治疗与标准一线化疗的疗效。该研究选择腺癌及不吸烟患者，随机分为单药吉非替尼组和紫杉醇+卡铂化疗组，吉非替尼治疗失败组可转入紫杉醇+卡铂化疗组，而紫杉醇+卡铂化疗组失败患者可选择其他标准治疗。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点是总生存期（OS），客观有效率和毒性反应。

　　化疗+抗VEGFR拮抗剂

　　索拉非尼是RAF基因的抑制剂，该药通过抑制肿瘤新生血管而起作用；目前已经被批准用于晚期肾癌和原发性肝细胞癌的治疗。有两个化疗方案比较了索拉非尼联合标准化疗是否提高NSCLC的疗效。在12006试验中，初治的晚期NSCLC患者被随机分为吉西他滨+顺铂+索拉非尼组和吉西他滨+顺铂+安慰剂组；而在12621试验中，NSCLC患者被随机分为紫杉醇+卡铂+索拉非尼组和紫杉醇+卡铂+安慰剂组，两个试验均为双盲设计，主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS和毒性反应。

　　一线化疗+免疫治疗

　　PF-3512676是一种免疫反应调节剂，Ⅱ期临床试验显示其与一线化疗联合使用可以提高疗效。此项Ⅲ期研究是扩大病例数观察PF-3512676联合标准一线化疗能否提高晚期NSCLC患者的存活率。化疗方案有两个，在A8501001试验中，患者随机分为紫杉醇+卡铂+PF-3512676组和紫杉醇+卡铂组；而在A8501002试验中，患者随机分为吉西他滨+顺铂+PF-3512676组和紫杉醇+卡铂组，主要研究终点是OS，次要研究终点是PFS、客观有效率和毒性反应。

　　图1TRIBUTE研究中两种方案治疗不同EGFR突变型患者的生存曲线

　　一线治疗后的维持治疗

　　一线化疗后±L-BLP25

　　L-BLP25是针对肿瘤相关黏蛋白的一种疫苗，B25-LG-304研究是观察L-BLP25在晚期NSCLC维持治疗中的疗效，晚期NSCLC一线治疗后没有进展的患者被随机分为L-BLP25＋最佳支持治疗（BSC）或单用BSC治疗组。主要研究终点是OS。另外一个研究START是观察L-BLP25在Ⅲ期NSCLC维持治疗的疗效，Ⅲ期NSCLC的一线治疗后没有进展的患者被随机分为L-BLP25组和安慰剂组，主要研究终点是OS。

　　一线化疗后±培美曲塞

　　培美曲塞已经被批准作为晚期NSCLC一线治疗失败后的二线治疗，培美曲塞JMEN研究观察了培美曲塞在晚期NSCLC维持治疗中的疗效。晚期NSCLC的一线治疗后没有进展的患者被随机分为培美曲塞＋BSC组和安慰剂＋BSC组，该试验为双盲试验。主要研究终点是OS，次要研究终点是PFS、客观有效率和毒性反应。

　　一线化疗后±SATURN研究

　　厄洛替尼已经批准作为晚期NSCLC的一线治疗失败后的二线治疗，SATURN研究是一项观察厄洛替尼在晚期NSCLC维持治疗的疗效双盲试验。晚期NSCLC一线治疗后没有进展的患者被随机分为厄洛替尼组和安慰剂组。主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS、客观有效率和毒性反应。

　　唑来膦酸预防肺癌骨转移

　　唑来膦酸已经批准上市用于实体肿瘤骨转移的治疗，对于NSCLC患者，唑来膦酸可将延迟首次骨相关事件（SRE）发生的时间，并且可降低发生多处SRE的风险。本研究是观察唑来膦酸在Ⅲ期NSCLC预防骨转移的疗效。Ⅲ期NSCLC的一线治疗后没有进展的患者随机分为唑来膦酸治疗组或观察组。主要研究终点是骨相关事件，次要研究终点是毒性反应。