1.急性胰腺炎：亦是化学刺激引起的急腹症。临床表现与溃疡穿孔相似。但以下特点可以鉴别：①腹疼较突然，但不如溃疡穿孔急骤，腹疼开始有由轻而重的过程，部位局限于上腹偏左及背部，体征与剧烈腹疼相比相对较轻。②血清及腹腔渗液的淀粉酶含量在溃疡穿孔时亦可以有所增高，但其增高的数值尚不足以诊断急性胰腺炎。
2.胆石症、急性胆囊炎：胆绞痛发作以阵发性为主，压痛较局限于右上腹，程度较轻，腹肌紧张亦不如穿孔者显著。如血清胆红素增高，B超检查则可明确诊断。
3.急性阑尾炎：当溃疡穿孔的漏出物顺升结肠右侧沟或小肠系膜根部流至右下腹时，可引起右下腹的腹膜炎而类似阑尾炎穿孔的症状与体征。但急性阑尾炎开始时的上腹痛一般不十分剧烈，腹疼加重时不以上腹为主，腹膜炎的症状与体征右下腹较上腹明显。
4.子宫外孕破裂与卵巢囊肿蒂扭转：当溃疡穿孔的漏出物蔓延至盆腔，引起下腹的腹膜炎而与宫外孕破裂与卵巢囊肿蒂扭转的症状与体征类似。但后二者上腹部的表现不突出，病史中有妊娠的表现及下腹部包块，后穹隆盆腔穿刺得血性液体，则诊断不难。
5.急性心肌梗塞：有少部分患者急起持续的疼痛位于上腹部并引起肌紧张与恶心呕吐，与溃疡穿孔的早期腹疼类似。但心肌梗塞的腹疼表现不突出。用心电图、血清酶测定有助于鉴别。
6.肠系膜血栓形成：起病急骤，剧烈的腹绞疼与溃疡穿孔类似，但其在早期腹疼重而体征轻，腹软不胀，病人常有冠心病、心房纤颤、动脉硬化的病史。腹疼以后变为持续性，渐出现腹膜刺激征，常伴呕吐或腹泻暗红色血液样便等特点可资鉴别。
