巨指(趾)的发病机理目前仍在研究中，没有形成定论。此病和多发性神经纤维瘤有关。认为骨膜上神经的多发神经纤维瘤导致了骨破坏和再生，并主张多发神经纤维瘤是局限性的快速生长的唯一原因。但是，报道了13例病人，没有一个有临床或组织学上的多发神经纤维瘤的特征。于是，为了把两者联系起来，用“不完全性多发神经纤维瘤”来定义巨指畸形。 还有一种观点认为是脂肪瘤的变异。这个理论很有吸引力 ，因为巨指(趾)都表现出纤维脂肪组织的增生，巨指中更为显著的特征是肥大，扭曲的掌神经及其分支在巨趾中很少见。但是，受累的手指大部分都发生在掌侧，故神经源学说仍不能被完全否定。曾报道了一个同时患巨指和巨趾症的病例，其巨指中神经受累，而巨趾中却没有发现神经异常。所以，最新的观点是代表的，虽然巨趾的主要损害是过度增殖蓄积的脂肪组织，巨指的损害是神经，但是，不管它们的基本损害是什么，最终的结果是生长抑制因子的缺乏或局部内因子的表达，导致了手指或足趾的所有成分的过度生长。
