继发性白血病的病因与药物选择

　　越来越多的研究证明，继发性白血病的发生与原  血液检查指数

　　发病治疗方案、原发病的类型、疾病的持续时间密切相关。继发性急性髓系白血病（secondary acute myelocytic leukemia,SAML）发生的危险性取决于治疗方案：①化疗（伴或不伴放疗）危险性高，单独放疗危险性最低；②全身照射比大剂量局部照射的危险性高；③患者或实验动物接受治疗的强度与白血病发生的危险度之间存在正相关继发性白血病发生的危险程度与原发病类型的关系尚无法估计，有报道主要原发病类型为：①血液病：包括霍奇金病（HD）、多发性骨髓瘤（MM）非霍奇金淋巴瘤（NHL）急性淋巴细胞白血病（ALL）急性早幼粒细胞白血病（APL）和骨髓增殖性疾病等，也包括上述疾病造血干细胞移植后；②非血液病：乳腺癌卵巢癌睾丸癌等。继发性白血病病因与以下因素有关。

　　电离辐射

　　电离辐射（ionizing radiation）有明确增加人类及实验动物发生AML的危险性。广岛核爆炸产生的400cGy以下的核辐射导致白血病发生率大约为2例/（106人·年·kg）而接受300～1500cGy脊髓照射的强直性脊柱炎患者白血病发生率与之相同；从事临床放射职业人员和接受放射治疗患者的流行病调查以及小剂量慢性照射在实验动物可致白血病的结果表明放疗与继发性白血病发生关系直接而密切。最近，关于霍奇金病的研究表明，接受单纯放疗的患者比接受单纯化疗的继发性白血病发生率低；大剂量局部放疗比全身放疗所致继发性白血病发生率低得多；大剂量放疗比小剂量多次放疗致继发性白血病发生率低后者已被小剂量慢性照射实验动物致继发性白血病的实验结果所证实大剂量照射对骨髓细胞有致死作用而小剂量照射更易导致非致死性骨髓损伤及突变发生。

　　化疗药物

　　（1）烷化剂：包括氮芥（nitrogenmus-tards）、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、环磷酰胺美法仑（马法兰）白消安、丙卡巴肼（甲基苄肼）、亚硝脲类烷化剂如卡莫司汀（BCNU）洛莫司汀（CCNU）司莫司汀（MeCCNu）等烷化剂是最强的致白血病药物，其致白血病发生的机制是以不同方式作用于DNA导致DNA复制停止基因突变、染色体丢失同时，导致部分细胞死亡。85%的继发性白血病患者曾接受烷化剂的治疗各种烷化剂引起继发性白血病的发生率各异其中65%的继发性白血病患者接受过环磷酰胺、美法仑苯丁酸氮芥的治疗。研究表明美法仑致白血病作用可能比环磷酰胺强这说明烷化剂之间致突变作用存在差异。 　　（2）拓扑异构酶Ⅱ抑制剂： 　　①鬼臼毒素类药物：最具代表的依托泊苷（Etoposide，VP16）和替尼泊苷（Teni-poside，VM26）鬼臼毒素类是一类非插入性的DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）的强抑制剂，它作用于TopoⅡ使TopoⅡ与DNA以共价键结合形成稳定的“药物-酶-DNA”三元复合物阻碍TopoⅡ对DNA双链再连接，导致DNA缺失和重排染色体断裂和姐妹染色单体交换。实验证明VP-16致继发性白血病缺乏剂量依赖性和剂量累积的依据，白血病的发生与治疗方案选择以及患者自身因素与药物的相互作用所致的可能性更大。 　　②蒽环类药物：如阿霉素表柔比星（表阿霉素）、米托蒽醌和阿克拉霉素等，这类药物通过形成稳定的拓扑异构酶Ⅱ-DNA复合体抑制DNA修复导致DNA单链和双链的断裂，阻止DNA和RNA的合成。它们是治疗ALL、NHL、睾丸癌的主要药物，常需联合应用烷化剂或放射治疗，因此，尚不能明确蒽环类药物单独应用是否致继发性白血病发生近几年来随着急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗成功APL治疗后继发性白血病病例已报道10余例，考虑与使用蒽环类和VP-16等药物有关。

　　其他药物

　　乙双吗啉和Razoxane这两种药物属于疫抑制剂，能抑制DNA的合成容易引发白血病长期应用发现其致白血病作用国内已报道多例。

　　非治疗性物质

　　包括苯及苯的衍生物、汽油有机溶剂杀虫剂、染发剂、砷剂涂料等，长期接触苯的人群继发性白血病的发生率比对照组高出20倍中位发病时间9.7年其中发生急性白血病前6个月～6年有全血细胞减少。