肉毒碱注射治疗食管贲门失弛缓症

　　食管贲门失弛缓症(achalasia)是一种原因不明的食管运动功能障碍性疾病，其主要特征是:下食管括约肌(LES)高压、食管缺乏蠕动和对吞咽动作的松弛反应障碍。临床表现为吞咽困难、食物反流以及下端胸骨后不适或疼痛，可伴有体重减轻等表现。本病的治疗主要是通过各种手段降低LES压力。目前，括约肌切开术和气囊扩张被认为是标准的治疗方法，其不足是有可能并发胃食管反流、出血或食管穿孔;长效硝酸酯类、钙通道阻滞剂等药物尚难达到令人满意的临床效果。最近几年，一种新型的、有希望的治疗手段——食管下括约肌内注射肉毒碱应用于临床，其近期治疗效果令人鼓舞。本文就有关这方面的资料作简要概述。

　　一、肉毒碱的生物学特性

　　肉毒碱是由厌氧杆菌─肉毒杆菌代谢产生的一种蛋白质，能阻断神经肌肉接头处突触前乙酰胆碱的释放而使肌肉松弛，可用于治疗骨骼肌痉挛性疾病。肉毒碱根据其血清学上的差异分为七型，各型作用略有不同，目前只有A型应用于临床[1，2](下文所提均指A型)。肉毒碱神经毒成分分子量仅为150000，它与无毒性的蛋白质和血凝素结合成复合物[1]。肉毒碱发挥其作用分三个阶段：首先毒素蛋白结合到突触前神经膜上;接着穿过突触前质膜;随后抑制囊泡中乙酰胆碱的释放[2]。肉毒碱的作用是通过下述机制实现的：它作为锌依赖性蛋白酶选择性水解突触蛋白SNAP-25。SNAP-25(即25K突触体相关蛋白)是一种高度保守的膜蛋白。较早些时候，有人推测它参与细胞的胞吐作用，最近表明，SNAP-25是一种蛋白复合体的组成成分之一，这种蛋白复合体依赖ATP与可溶性的蛋白因子NSF及NAPs相互作用，NSF及NAPs参与细胞内膜融合。复合体的其他两个成分是囊泡蛋白VAMP及突触膜蛋白HPC-1/syntoxin。这三种膜蛋白构成胞吐过程中膜融合复合体的核心，参与神经递质的释放[3]。用这种毒素治疗骨骼肌痉挛性疾病，使肌肉产生类似外科手术去神经改变，这些改变包括肌肉麻痹、萎缩以及肌电图异常。在大多数情况下，肉毒碱的治疗效果持续时间有限，这一点在动物及人体实验中得到证实[1]。肉毒碱除了能阻断骨骼肌神经肌肉信号传递外，还能抑制平滑肌的活动，体外实验提示它能够干扰肠肌间神经丛胆碱能信号的传递[4,5]。基于这些体外实验结果，Pasricha等通过研究证实其能抑制胃肠平滑肌的收缩[6]。

　　二、肉毒碱注射治疗食管贲门失弛缓症的方法及适应证

　　食管贲门失弛缓症的病因及发病机制目前尚不清楚，曾有人提出，下食管括约肌松弛障碍的机制是肠肌神经丛抑制性神经元选择性缺失，不能对抗乙酰胆碱引发的平滑肌兴奋。据此，Pasricha等[6]假设肉毒碱阻止乙酰胆碱释放可能对这种病的治疗有所帮助，于是他们通过严谨的实验证实了其假设。具体操作方法是：患者先给予咪唑二氮及哌替啶镇静，在内镜下，食管胃粘膜移行处典型的齿状线结构作为判断LES标志，将LES分成四或五个象限，用一个5mm的硬化剂注射针分别注入 1m1(20u/ml)或2ml(10u/ml)肉毒碱注射液，总计80～100u[7，8]。随后，Hoffman等[9]开始应用超声内镜指导的肉毒碱注射治疗。在超声内镜下，LES在食管远端清楚地呈现一增厚的低回声区(约厚4mm)，操作者能够准确地将肉毒碱注射入LES内(注射的剂量同前)。肉毒碱注射治疗适用于老年患者、合并多种疾病对手术或气囊扩张不能很好耐受的患者、手术或多次气囊扩张疗效差的患者以及气囊扩张导致穿孔的患者[10， 11]，当然它也适用于不愿用传统方法治疗的患者[12]。

　　三、肉毒碱注射的不良反应

　　与气囊扩张和括约肌切开术相比，肉毒碱疗法的不良反应很少[13，14]。Pasricha等[12]报道，仅部分患者注射时有轻微的胸痛，但肉毒碱组和生理盐水组发生率相似,个别患者有轻微的烧心感或皮疹。胃食管反流仅3例报告[13-17]，其中1例由于胃食管反流导致食管溃疡、出血及食道周围的炎症[12]。此外， Gutierrez-Galiana等[18]报道了1例用肉毒碱治疗后出现胃轻瘫的症状，用西沙比利治疗后症状消失。