小儿甲状腺功能亢进症的病发机制

　　1.Graves病发病机制 Graves病为一自身免疫性疾病。是儿童自身免疫性甲状腺疾病中最常见的，大约占95%。虽然国内外学者对Graves病的发病机制进行大量研究，但至今尚未完全阐明。大多集中在体液免疫方面的研究最近研究的促甲状腺激素受体抗体(TRAb)对Graves病发病起到重要作用。TSH受体为自体抗原并诱发产生自身抗体，TRAb是一组多克隆抗体，分刺激型(TSAb)和阻断型(TBII)。两种抗体在Graves病主要以兴奋型抗体占优势健康搜索，与TSH受体结合后刺激甲状腺滤泡细胞增生并产生大量健康搜索的甲状腺激素，引起体内分解代谢增强及交感神经的兴奋等表现。在细胞免疫方面表现为抑制性T细胞克隆的异常，其功能明显降低引起免疫调节障碍，解除了对辅助性T细胞、致敏效应细胞的抑制，以致后者袭击甲状腺组织细胞，辅助性T细胞协助B细胞转化为浆细胞，产生大量甲状腺刺激性抗体而致病。成人未治疗的Graves病TRAb可高达83%～100%，儿童为93%随着治疗的好转TRAb阳性率逐渐降低。如果TRAb长期保持阴性时，可减少甲亢健康搜索的复发。复发的病人TRAb再度升高。甲抗与遗传有密切关系，在甲亢病人中，约15%患者亲属中患有同样疾病，近半数亲属中呈现抗甲状腺抗体阳性。北京儿童医院对368例Graves病进行分析有家族病史占21.4%Hassan报告过4对孪生子患甲亢。患者及其亲属HLA的某些类型健康搜索的等位基因分布频率增高，相关性疾病如Addison病胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风、特发性血小板减少性紫癜和恶性贫血等发病率增高组织相容抗原(HLA)与甲亢发病有关，Arid等研究表明白种人Graves病HLA-D出现的频率比HLA-B8高;Yanagawa等发现美国白人Graves病与HLA-DQA10501基因具有遗传易感性。香港地区中国人男患者HLA-B46DRB9、DQB1-030303出现频率明显增高，遗传研究表明Graves病可能为多基因疾病。34%基因与环境因素等有关鶒如精神刺激、情绪波动、思想负担过重等以及青春发育和感染等等均与诱发本病有关。2.病理改变 Graves病甲状腺腺体呈对称性肿大，滤泡细胞增多，由立方形变为柱状，滤泡内胶质丧失或仅少量染色极浅的胶质在上皮及胶质间有大量排列成行的空泡，血管明显增多，淋巴组织也增多，有大量淋巴细胞浸润。在电镜下可见滤泡细胞内高尔基体肥大，内浆网和核蛋白体增多微绒毛数量增多而且变长，呈分泌活跃的表现。组织化学方面，滤泡细胞的过氧化酶活性增强，胞浆内核糖核酸增多间质毛细血管内皮细胞碱性磷酸酶活性增强，胞质内出现PAS染色阳性的胶质小滴3.病理生理改变 甲亢患者的甲状腺功能状态与甲状腺自身抗体关系密切可在体内测到多种甲状腺自身抗体。据报道80%～100%的患者可测到TSH受体抗体(TSHRAb)，此抗体为甲状腺刺激免疫球蛋白，能产生刺激甲状腺功能作用使甲状腺对碘的摄取增加，cAMP介导的甲状腺激素合成和甲状腺球蛋白合成增加促进蛋白质合成与细胞生长。甲亢经治疗后随着TSHR阻断抗体的升高疾病也逐步缓解。在部分甲亢病例中可发现一些其他抗甲状腺的抗体，如甲状腺球蛋白抗体(TGAb)，甲状腺微粒体抗体(TMAb)或甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)。这些抗体在部分正常人中也可存在，但其特异性不如TSH受体抗体。目前认为Graves病浸润性突眼发生机制是抗甲状腺抗体和抗眼眶肌肉抗体与眼外肌和眼眶内成纤维细胞结合，产生毒性反应亦有人认为浸润性突眼是眼眶肌肉内沉积甲状腺球蛋白-抗甲状腺球蛋白免疫复合物引起免疫复合物的炎性反应。有少数病例甲状腺内有结节(包括腺瘤)，称结节性毒性甲状腺肿伴功能亢进。