老年人前列腺增生症的病因

　　　　(一)发病原因

　　前列腺增生必备条件是高龄和有功能的睾丸，但真正病因尚未阐明。目前有以下几种学说：双氢睾酮学说、雄-雌激素协同学说、胚胎再唤醒学说、干细胞学说、间质-上皮相互作用学说。其中双氢睾酮的作用最受重视，目前各种抗雄激素疗法以此为理论基础。

　　(二)发病机制

　　前列腺是男性一个管腔状腺体，位于膀胱和泌尿生殖膈之间，成年男性的前列腺形态似倒置的栗子，可分为底部、体部和尖部3部分，前列腺的纵径为3cm，横径为4cm，前后径为2cm，前列腺底部朝上，且粗大，其前部与膀胱颈紧密连接，尿道贯穿其中，后部有精囊附着，前列腺尖部朝向下，尖部细小，且与尿道膜部融合，止于尿生殖膈。底部与尖部之间为体部，体部的前面较隆凸，后面较平坦，正中央有一行浅沟，称为前列腺中央沟，此沟将前列腺后面分为左右2叶，可经直肠指诊隔着直肠前壁触及前列腺左右叶的后面及前列腺中央沟，以了解前列腺的情况，成年人前列腺的重量20g左右。

　　1.病理 人类的前列腺主要由腺体组织和非腺体组织2部分组成，与前列腺功能及疾病有关的主要是腺体组织部分，Mcneal(1988～1990)将前列腺的形态功能和病理学结合起来进行研究，对前列腺各部分命名，腺体部分可分为4个区，周边区占腺体的70%～75%，中央区，占腺体的25%(二者为前列腺的外周部分)，移行区占腺体5%～10%，尿道周围区则占不到1%，移行区、尿道周围区是前列腺增生发生的特定部位。

　　在病理学上良性前列腺增生症又称前列腺结节状增生，是前列腺中最常见的产生症状的瘤样病变，结节开始发生可能是基质细胞自发逆转至胚胎阶段，其生长潜力可能是基质-上皮之间的相互协同作用所致，最终形成前列腺增生。此病变在50岁以下年龄的人很少见，而随着年龄的增长而增加，直至70～80岁，前列腺内的结节状增生即开始在前列腺移行区和尿道周围组织中发生，尿道周围组织中的结节与胚胎期的间质成分相似，为基质成分，而移行区结节则为腺体成分，前列腺增生症生长有3个独立的过程：①结节形成。②移行区弥漫性增大。③结节增大。Mcneal发现，50～70岁年龄的病人，虽然移行区增大1倍，但结节仅占14%，移行区弥漫性增大的部分人年龄都小于70岁，70岁开始，直到80岁结节显著增大，是这段时间里前列腺增生的主要原因。

　　大体观察：增生的前列腺一般有核桃或鸡卵大，甚至更大者，似鹅卵大小，表面光滑，呈结节状，质韧，有弹性感，正常前列腺重约20g，增生时可达30～80g，甚至可重达100g以上，在体内，可将周围的正常前列腺组织挤压，而形成纤维性“外科包膜”，外科包膜质韧，有弹性，与结节增生组织之间有明显的分界，有利于手术时剥离出增生组织，但剩下的前列腺中仍可发生前列腺癌。切面观：有的小结节主要为纤维肌性成分，呈苍白色，质均，切面平滑，质软，可溢出少量乳白色液体，也有的结节呈蜂窝或海绵状，腺泡呈囊性状，前列腺增生的大小与尿流梗阻，即前列腺症状的程度不成正比例，而与增大的部位有直接关系，如：尿道周围腺区基质结节在尿道周围腺管发生的腺泡侵入其中后，才缓慢增生，多向尿道近端发展，突入膀胱形成所谓中叶增生式尿道内增生，即使腺体增大不足10g时，也可以引起严重的梗阻情况。

　　显微镜下观察：增生的结节包括前列腺本身的原有成分，腺体纤维组织及平滑肌，但增生是不均匀的，最早的前列腺增生结节是间质增生，结节的间质内平滑肌增多而弹力纤维减少，随后为腺体成分增生，腺体内常呈不规则的扩张，甚至呈囊状，有时呈腔内乳头状突起，腺腔内含有红染的蛋白性分泌物，有时形成钙化小体，腺上皮呈扁平或柱状，核规则，核仁不明显，胞质淡染，腺体包绕完整的基底膜，结节的外周并无明显的纤维包膜，与正常的前列腺间无界限，近年来还观察到近25%的增大的腺体的梗死现象，腺管感染引起蜂窝织炎，腺泡扩张，导管梗阻引起分泌物潴留，局灶型非典型增生，上皮化生，均是前列腺增生症的有意义的病理特征。 2.病理分型 按增生的腺体的腺上皮和纤维组织及平滑组织的比例不同，可将前列腺增生分为几个不同的亚型：

　　(1)硬化性腺病：与乳腺同名病变相似，结节边界清楚，由大小不一、形状多样的腺体及上皮组成，腺体通常受压，常有黏液样间质形成，上皮-外围有基底膜和基底层细胞。

　　(2)纤维腺瘤样型：腺体、平滑肌和纤维组织均增生。

　　(3)腺瘤样型：以腺体增生为主，似腺瘤，周围间质较少，无真正表面包膜，故不是真正腺瘤。

　　(4)纤维增生型：以纤维组织增生为主，腺体增生相对较轻，有时平滑肌增生为主而纤维增生较轻，似平滑肌瘤。这些类型是疾病发展的不同阶段，在同一病例经常混杂在一起，不能截然分类。部分BPH切除的组织内可见梗死灶，范围从几毫米到几厘米不等。愈复的病灶为纤维性瘢痕组织取代。梗死灶周围常可见鳞状上皮化生灶。

　　3.病理生理 前列腺增生症引起的下尿路梗阻可导致膀胱及上尿路一系列的病理改变，前列腺增生的大小与是否出现下尿路梗阻症状是很有相关性的，前列腺增生的部位不同所引起的症状轻重也不同，如前列腺两侧叶显著性增大还没有达到使前列腺部尿道受压屈曲、拉长的程度时，临床症状可能是很轻微的，如果增生部位在尿道周围区，即使很轻度的增生也可造成很重的梗阻症状，在临床上常常可有虽然存在着十分严重的排尿困难，膀胱出口梗阻症状，但直肠指诊前列腺增生可能不显著，即可称为“非前列腺增生性前列腺疾病”。

　　当前列腺增生引起了膀胱出口梗阻时，膀胱的潴尿、排尿功能可相应受到影响，膀胱反射性地建立应激-代偿-失代偿的过程，以克服出口的梗阻，同时逼尿肌开始增生，当膀胱出现高度刺激时，患者可出现尿急和紧迫性尿失禁等。在代偿期，患者的症状开始发展，排尿出现踌躇，就是因为膀胱改变压力以克服膀胱出口梗阻。排尿出现中断，尿线分叉，尿后淋漓，均因为逼尿肌强力收缩所造成。当膀胱壁出现变化时，三角区肌肉和输尿管间嵴增生，输尿管间嵴向两侧延伸，输尿管向后外方移位，增加了输尿管腔内的阻力，产生狭窄，从而引起双侧输尿管积水，同样逼尿肌也出现不同程度的增生，在膀胱壁上形成梁状突起，为代偿肥厚。当排尿时，膀胱内压可达50～100cmH2O，这样促使膀胱憩室的形成和发展，这些因素持续存在使逼尿肌失去代偿功能，结果是残余尿增多，膀胱有效容量减少，呈现无张力性扩张，膀胱壁变薄，膀胱逼尿肌肥厚使输尿管膀胱壁段延长，可导致输尿管梗阻，膀胱失代偿后输尿管壁段可缩短，膀胱残余尿量增加，甚至出现尿潴留，此时伴有严重的症状和可出现充盈性尿失禁，因膀胱内压不断升高，输尿管口失去括约肌功能而出现尿液反流，继而输尿管及肾盂扩张、肾盂积水，影响肾功能，长期肾积水、肾盂内压力增加，使肾皮质变薄，肾功能受损，以至出现感染、结石和肾功能衰竭。患者出现明显高血压、水潴留和其他尿毒症的临床表现。

　　前列腺增生主要表现在膀胱出口梗阻(BOO)，也就是说膀胱出口梗阻是前列腺增生病理生理变化的根本原因，在此基础上发生膀胱功能异常，输尿管扩张导致肾功能严重受损。

　　前列腺增生首先引起膀胱出口梗阻有机械性因素，也有动力性因素。机械性因素为前列腺增生造成尿道横切面积缩小和尿道延长所致，动力性因素为前列腺尿道部、前列腺组织和前列腺包膜的张力所致，α受体影响这种张力的主要因素，通过生理和药理研究证明，人类前列腺肌细胞可通过α1受体刺激平滑肌收缩，张力增加引起膀胱出口梗阻。人类前列腺含有较多的α1肾上腺能受体，98%的α1受体均存在于前列腺基质内。前列腺增生的重要部分是基质(平滑肌与结缔组织)增生，而以平滑肌为主。有学者对有临床症状的前列腺增生症的患者进行了研究，于药物治疗前进行活检，测定前列腺单位面积中的平滑肌密度，之后采用α受体阻断剂进行治疗，患者用药治疗后症状改善与前列腺内单位面积的平滑肌密度相关，最大尿流率(QMX)的改善也与之一致，这一结果提示膀胱出口梗阻主要是前列腺平滑肌收缩，张力增加引起的，其排尿症状的严重程度与前列腺的大小不成正比，交感神经α1受体阻滞剂能有效地松弛膀胱颈和前列腺平滑肌而不影响逼尿肌功能，因而可迅速解除前列腺增生的梗阻症状。在前列腺内还发现有血管内皮素，血管内皮素是现知人体内最强的平滑肌收缩剂，可使前列腺平滑肌缓慢而强烈的收缩，这种收缩不能为α受体阻滞剂所消除。以上说明前列腺部的平滑肌收缩，除α受体外，还存在着其他影响平滑肌收缩与舒张的物质，尚待继续深入研究。

　　在膀胱出口梗阻(BOO)的基础上，继发膀胱功能的异常，常见的膀胱功能异常类型有：

　　(1)不稳定性膀胱(USB)：不稳定膀胱指尿潴留期出现的自发性或诱发性逼尿肌无抑制性收缩，大约有半数以上的前列腺增生症患者出现不稳定膀胱症状，引起不稳定膀胱的原因尚不完全清楚，但在外科治疗后解除了膀胱出口梗阻后，有65%～70%的患者不稳定膀胱症状消失，这可表明膀胱出口梗阻是引起不稳定膀胱的主要原因，但也还有一些其他原因，如病理性或随年龄而产生的中枢神经系统功能异常，随年龄增加而发生的逼尿肌功能异常，以及一些不明原因的特发性不稳定膀胱功能症状等。不稳定膀胱是引起尿频、尿急、紧迫性尿失禁等尿潴留症状的主要原因，于前列腺切除后持续性尿频，紧迫性尿失禁，以及膀胱痉挛的发生有着密切的关系。

　　(2)逼尿肌收缩受损：逼尿肌是因急慢性尿潴留使逼尿肌受到过度牵拉萎缩变薄或纤维化所致的收缩功能下降，此类患者排尿困难症状大多较重，手术切除前列腺后排尿功能恢复也较差，依据动物实验，梗阻发生后，膀胱逼尿肌也发生显著变化，逼尿肌的神经末梢减少，称为部分去神经现象，膀胱体积增大，但肌肉的收缩强度相对减少，逼尿肌发生部分去神经现象时，可使支配膀胱输入及输出的神经元细胞及肌细胞增大，甚至腰6～骶1的神经背根细胞亦有明显增大，脊髓反射增强，出现膀胱不自主收缩。梗阻解除后，膀胱肌肉逐渐恢复正常，而神经元只能部分恢复原状，前列腺增生症患者手术切除前列腺后，部分患者排尿症状未能改善可能与此有关。近年来通过电子显微镜观察到肌细胞与肌细胞间的胶原纤维增多，细胞间的距离增大，细胞接头的减少，致使细胞间信号传导发生障碍，影响逼尿肌收缩，对前列腺增生症的逼尿肌的改变有了较深入的研究。

　　(3)低顺应性膀胱：低顺应性膀胱指尿潴留期较小的膀胱容量增加，即产生较高的膀胱压力，较常见的原因为膀胱壁增厚，纤维增生，僵硬，使膀胱扩张受限，因炎症或其他刺激使逼尿肌痉挛性收缩时也可出现低顺应性膀胱。低顺应性膀胱患者并未因膀胱内压升高而使排尿得以改善，相反，持续的膀胱内高压将阻碍上尿路尿液输送，导致上尿路受损。

　　不稳定膀胱、逼尿肌受损和低顺应性膀胱3种膀胱功能异常既可单独出现，也可以任意2种并存或3种异常同时存在。不稳定膀胱和低顺应性膀胱通常有膀胱感觉过敏，逼尿肌收缩受损还掌握有膀胱迟钝和高顺应性膀胱。

　　排尿困难是前列腺增生症的主要症状之一，排尿困难的程度是由梗阻程度和膀胱功能状况所共同决定的。膀胱出口梗阻、膀胱无力和膀胱出口梗阻合并膀胱无力均可产生排尿困难。事实上前列腺增生时膀胱出口梗阻程度和排尿困难程度与前列腺增生的大小都不成正比。膀胱出口梗阻轻，且膀胱充分代偿时，则可表现为排尿正常，相反，若膀胱收缩力较差，即使有较轻的膀胱出口梗阻，也可能产生较重的排尿困难。

　　由于膀胱出口梗阻继发膀胱功能异常，造成上尿路扩张，肾功能受损，大量的膀胱残余尿和膀胱内压持续性高压是导致上尿路扩张的2个基本原因。根据膀胱功能变化的主要特点可分为2类：一类为高压性慢性尿潴留，以低顺应性膀胱和膀胱内压持续处于较高水平为其特征，易于发生上尿路扩张，手术切除前列腺，解除梗阻后上尿路功能恢复较差;另一类为低压性慢性尿潴留，以膀胱感觉功能受损，大量的残余尿为其特征，对上尿路功能的影响较高压性慢性尿潴留要轻，发生也较缓慢。也有两者同时存在的混合型，其特点是残余尿较多，膀胱测压时，当膀胱充盈至残余尿量后可见到膀胱内压迅速升高，而在达到残余尿量前膀胱内压较低。

　　随着对前列腺增生症的自然发展过程及尿动力学的研究，发现在临床和病理诊断的前列腺增生症中，有20%～25%的病例并无膀胱出口梗阻，而确实存在着不同程度的症状，在部分病例中，这些症状确实与前列腺增生有关，经外科治疗后症状消失或缓解，但有的症状消失不明显，表明前列腺增生临床症状的产生，可能存在着非膀胱出口梗阻的因素，与身体其他组织器官一样，随着年龄的老化，膀胱本身神经调节也将发生生物学老化，从而产生不稳定膀胱、低顺应性膀胱和逼尿肌功能受损等与前列腺增生症膀胱功能异常有相似的异常改变，这些异常改变可产生与前列腺增生症几乎相同的临床表现，也可因上述老化因素与前列腺增生症的共同存在而使临床症状更不明显。总之，前列腺增生症的病理生理变化并非单纯的膀胱出口梗阻因素。