（一）发病原因
儿童白血病的病因尚不明了，可能的发病因素包括以下几方面。
1.遗传因素 急性白血病并非遗传性疾病。但是，现已证明某些遗传性综合征，如21-三体综合征（Down syndrome）及Fanconi贫血与白血病的易感性密切相关。英国及美国的研究表明2.3%～2.6%的儿童急性白血病与遗传因素有关。2117例ALL和650例AML的调查中发现，Down综合征、先天性心脏病、胃肠道畸形在ALL患儿中多见；Down综合征、智力发育迟缓、先天性心脏病在AML中多见。对所有类型白血病患者的同胞、双亲及后代的调查未发现有肿瘤高发的现象。虽有同胞相继发生白血病的报告，但发生率极低。
同卵双胞胎发生白血病的概率比异卵双生者大。祖父、双亲、同胞当中有遗传性缺陷者与多种类型ALL的发病有关，其中包括肌肉骨骼疾病、胃肠疾病、变态反应性疾病、遗传性心脏病及肺部疾病等。由于近年已有足够多的长生存病例，有学者对长生存患者的后代进行了白血病相关危险性的调查，结果未发现该人群发生白血病的危险性增加。同时对健康生存的儿童白血病患儿进行了染色体稳定性的检查，无论在对照组还是博来霉素诱导畸变组均未发现染色体不稳定性的增加。与健康人群对照研究发现长生存ALL患儿的后代中先天性畸形者并无增加。遗传与环境因素在儿童ALL的发生中具有相互作用。组织相容性白细胞抗原（HLA）被认为是白血病易感的遗传性危险因素之一。
其相关性表现为在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1★04表达增强。并且在ALL患者中发现HLA-DRB1★04的纯合基因、编码HLA-DR53特异性明显增强。HLA-DRB1★04的纯合基因与ALL的相关性在男性患者表现尤为突出。HLA-DR53与H-2Ek之间的交叉反应通过一些致癌病毒广泛地模仿HLA-DR53免疫优势抗原决定簇，而且在邻近HLA-DRB4基因上额外数量的DNA证明HLA-DRB1★04可能是儿童ALL的遗传因素之一。
在60例儿童ALL和78例新生儿DQA1和DQB1的等位基因对照研究中发现男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常对照发生率高。这个结果提示在ALL患者中有男性相关的易感HLA系。有人研究了谷胱甘肽S转移酶和细胞色素P-450基因在儿童肿瘤中的作用。这两种酶均参与致癌物代谢并构成成人多种癌症的高危因素，并通过NAT1和NAT2编码的N-乙酰转移酶参与香烟、环境及食物中的芳香胺的生物转化。
这些快速和缓慢的乙酰化作用等位基因在多种成人实体肿瘤中起修饰作用。低叶酸盐摄取或作为亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）多态性结果的叶酸盐代谢的改变均与神经管缺陷及一些癌症有关。MTHFR多态性的改变导致胸腺嘧啶核苷池增加和高质量DNA合成，为白血病的发生提供保护，尤其与发生染色体易位的白血病密切相关。
Wiemels等报告了MTHFR多态性与MLL基因重排的婴儿白血病及TEL-AML1阳性或超二倍体儿童白血病的相关性。这些研究结果为儿童白血病不同分子生物学亚型可能有不同的病因提供了证据，同时也提示叶酸盐在儿童白血病发生中所起的作用。Krajinovic等发现GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意义地预测ALL的发病危险。当NAT2缓慢乙酰化时，通常被认为与其他高危基因型如GSTML裸基因型、CYP1A★2A基因型共同作用，增加发生白血病的危险。Davies等研究发现GSTML裸基因型是对儿童AML（特别是FAB分型中的M3和M4）有预测意义的基因型。这些研究结果提示了基因与环境因素的相互作用在儿童白血病发病中的可能作用。
2.环境因素
（1）电离辐射：迄今为止，虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究，但确定的相关因素只有电离辐射。20世纪50年代有报道认为在孕妇子宫接受X线照射会增加儿童患白血病的危险，但现在对此观点尚存争议。
目前也有研究认为双亲在怀孕前低水平的射线接触会增加婴儿白血病的危险。对日本广岛、长崎原子弹爆炸地区生存者的研究发现，原子弹爆炸5～15年后白血病的发病率增加，白血病的发生危险性与接受的放射剂量有关。而对三里岛和切尔诺贝利核事故的随访研究尚未发现与儿童白血病发病的相关性。电磁场与白血病发病的相关性早在20世纪70年代已有报告。而此后的大系列研究未证实低强度电磁场与儿童白血病及其他儿童肿瘤发病有关的假设。近年来自美国、加拿大及英国的研究结果认为暴露于高强度磁场（>0.4μT）下可能增加急性白血病的患病危险，而低强度磁场对机体的影响甚微。
（2）化学剂：多中心的研究表明母亲孕前、孕中及父亲职业接触杀虫剂、除莠剂、杀真菌剂等与儿童白血病的发病有关。母亲孕前、孕中及产后接触苯会增加ALL的发生危险；孕前1年、孕中及分娩后接触氯化物溶剂可增加儿童急性白血病的危险；最近的研究还表明家用有机溶剂与儿童急性白血病的发生有关。职业接触苯与成人急性白血病的发生密切相关。尽管儿童ALL不可能由职业接触所致，但环境中的苯浓度日益增加可能是儿童ALL的病因之一。
有研究报道居住于交通要道或加油站附近（100m以内）的儿童，发生白血病的危险性增加，此结果基于生态学研究，确切的相关性有待进一步研究证实。我国对1000余名白血病患儿研究结果显示，有46%的家庭在患儿确诊前6个月内进行过室内装修。苯导致儿童白血病的可能机制与儿童的个体易感性强、儿童毒物代谢酶，如细胞色素p4502E1、髓过氧化物酶（MPO）、谷胱甘肽硫转移酶（GSTs）等的基因多态性以及儿童体内存在固有的基因缺陷等有关。
3.生活方式 饮食习惯与维生素的补充与成人的某些癌症发病有关。在儿童的研究主要集中于母亲孕期饮食、补充维生素与白血病发病相关性方面，结果无阳性发现。婴儿白血病近80%伴有发生于11q23染色体上的遗传学异常，形成MLL融合基因。
11q23也常见于应用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的继发性白血病（AML）。因此Ross等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂（包括咖啡因、变种的水果和蔬菜）有关，并进行了多中心的研究，结果未发现拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物与各种类型ALL发病的相关性。但拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物补充量增加与AML的发病具有明显的相关性。
最近的体内研究证明，食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在MLL基因断裂点区域的位点特异的DNA切割。这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发MLL基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位，从而导致婴儿白血病的发生。吸烟、饮酒，接触杀虫剂可增加与MLL基因改变相关的急性白血病的发病危险。
（二）发病机制
1.细胞癌基因与病毒癌基因 病毒、电离辐射、化学物质等如何导致白血病，机理并未完全清楚。细胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因决定的，显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化，并使其获得新生物特性的肿瘤基因，前者称为细胞癌基因（cell oncogene）或原癌基因，后者称为病毒癌基因（virus oncogene）。细胞癌基因原是正常基因的成员，他们在细胞增殖、分化、衰老死亡进程的一定时期起作用，并受内在机制的调节和节制，当这些基因异常激活转为肿瘤基因时，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反复感染宿主过程中由宿主细胞的DNA片段通过重组插入到病毒基因组中的。
2.癌基因的激活 细胞癌基因异常激活转化为癌基因，是通过基因DNA结构的改变和调控失调获得的。这些包括：
（1）点突变：基因DNA链上一个至数个核苷酸序列发生改变是为点突变，例如癌基因ras就是由细胞癌基因ras突变而来。
（2）染色体重排：由于染色体易位、倒位、缺失等改变导致基因或其调控区DNA结构和序列改变是癌基因激活的常见方式。典型的例子是Ph染色体的形成，它是t（9;22）（q34;q11）易位形成，即9号染色体上细胞癌基因c-ABL易位到22号染色体上断裂处并形成BCR/ABL融合基因而激活。
（3）基因扩增：这些基因可复制成多套拷贝，其中部分拷贝脱离染色体形成双微粒体，部分可再次整合进染色体，因此蛋白产物增加，并可能使细胞恶性转化。
3.关于抑癌基因 近年研究发现人体细胞内存在着能够抑制肿瘤形成的基因，称为抑癌基因（tumor suppressor gene），迄今报告的人类抑癌基因有RB，P53，P16，WTI等近十种。由于基因的突变、缺失可致抑癌基因的异常失活，结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化。我们曾用PCR-SSCP（single stranded conformational polymorphism）分析和DNA印迹杂交法检测了31例儿童急性淋巴细胞白血病患儿的P16抑癌基因缺失及点突变情况，结果发现P16基因缺失率（包括点突变）为25.8%，其中纯合子缺失：B-ALL为16%，T-ALL为33%，点突变则两型中各1例。说明由于基因缺失及点突变导致P16基因灭活，在急性淋巴细胞白血病中有较高的发生率，提示与疾病的发生、发展以及预后都有密切关系。
4.病毒癌基因的致癌机理 诱发动物和成人T细胞白血病的病毒几乎都是C型反转录病毒，感染宿主细胞后，以病毒的RNA为模板在反转录酶和DNA多聚酶作用下合成了双链前病毒DNA，并进一步整合进宿主细胞的DNA中。病毒癌基因整合进宿主细胞后可以被激活表达而诱导细胞恶性转化，也可以受宿主细胞的遗传调控处于静止期，当在射线或化学物质等作用下激活时可诱发肿瘤。新近提出的病毒基因产物的反式调节作用从另一方面解释了HTLV-1型病毒的致癌作用。即这类病毒某些基因能编码一种特殊的蛋白因子，该因子不仅能增加病毒的复制而且可选择性启动宿主细胞的一定基因，例如诱导白介素2（IL-2）及其受体合成增加，进而促使T细胞恶变。
5.关于细胞凋亡 凋亡（apoptosis）是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程，它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的正常途径，当凋亡通路受到抑制或阻断就可使细胞永生化而恶变。凋亡涉及一系列的基因调控，促进凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL等。凋亡理论的提出不仅为白血病病因学和发病机制研究开辟了新领域，而且为白血病的治疗和耐药性研究提供了新思路。现知许多治疗白血病的药物如阿霉素、顺铂、依托泊苷、放线菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能诱导白血病细胞发生凋亡。曾有研究高三尖杉酯硷诱导HL-60白血病细胞的凋亡作用，发现该药主要是通过激活Fas蛋白，下调Bel-2蛋白，从而启动凋亡程序的。许多耐药性研究指出，白血病细胞对诱导凋亡药物的敏感性与细胞内Bcl-2基因的表达水平有关，Bcl-2表达水平越高则敏感性越差，因此检测白血病细胞Bcl-2表达水平可衡量化疗敏感性和估测预后。
6.MICM分型 近年来对白血病的分子特征研究有很多进展，尤其是分析染色体易位后所形成的嵌合基因，可以较容易地检出染色体分析未能发现的少数细胞群的变化，国内外学者开始提出对白血病进行MICM（MIC加分子生物学）的建议。最近，Lo Coco F总结白血病的形态学、免疫表型、细胞遗传学及基因类型的关系。
7.髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征及临床意义 依据WHO分型，髓系恶性肿瘤包括了急性髓系白血病（AML）、慢性骨髓增殖性疾病（MPD）、骨髓增生异常综合征（MDS）在内的一系列累及骨髓髓系细胞的恶性疾病。由于髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征在疾病的诊断与预后评估方面的应用价值远远大于免疫分型及形态学分类，因此，目前的分型中已将某些特殊类型的疾病根据遗传学特征单独分离出来成为一个独立的亚型。下述着重介绍髓系恶性肿瘤中具有特征性染色体异常的临床、分子及预后特征。
（1）原发性急性髓系白血病的细胞遗传学特征及临床意义：55%～78%成人AML患者及79%～85%的儿童AML伴有染色体异常。55%的AML病例只以单独异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。与ALL染色体改变不同的是AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，数量畸变较之淋巴系统血液病无论从种类上，还是从临床意义上都相对次要。
①特异性染色体结构重排：
A.t（8;21）（q22;q22）与AML1-ET0：
a.临床特征：t（8;21）（q22;q22）是AML中最常见的特征性染色体异常之一，由Rowley于1973年首次鉴定。约18%的AML，30%～40%的AML-M2患者可检出此异常。在t（8;21）（q22;q22）异常中，M2占92%，M4 7%，个别为M1型。75%的患者可同时伴有额外染色体的异常，其中以缺失性染色体为最多见（73%），-X见于半数的女性患者，-Y见于61%男性。9q-为11%，7q-10%， 87.5%，少见 4。形态学以粒系成熟分化及核浆发育不平衡为显着特征，可见Auer小体。1/3病例伴有嗜酸粒细胞增多。细胞化学特征显示过氧化物酶强阳性、中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）减低、PAS染色在中性粒细胞凹陷区呈簇状分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表达阳性。成人患者年龄偏低，多见于20～30岁。治疗完全缓解率高，生存期长，预后良好。儿童患者疗效差，预后不良。
b.基因特征：易位导致位于21q22上的AML1基因与8q22上的ETO融合形成AML1-ETO融合基因。AML1基因又称之为（CBFA2或PEB2αB，RUNX1），基因产物可以识别多种靶基因启动子中的特异序列并与之结合，通过激活或抑制靶基因的转录而行使其调节作用。这些靶基因包括白细胞介素-3（IL-3，Interleukin-3），粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF，Granulocyte-macrophage stimulating factor），CSF-1受体，髓系过氧化物酶，中性粒细胞特异性酯酶等基因，与造血分化密不可分。AML1介导的转录激活机制是通过P300和CBP与其直接结合而实现的。这些辅助激活因子具有内在的组蛋白乙酰基转移酶（HAT）的活性，能够直接结合至另一个组蛋白乙酰基转移酶P/CAF上，这些HAT共同使染色质相关的组蛋白赖氨酸残基乙酰化，这样带负电荷的组蛋白之间及组蛋白与DNA之间的结构疏散，改变了染色质的结构并导致转录激活。
AML1也是形成发育完整的造血系统所必需的，AML1基因剔除的纯合子小鼠由于缺乏胎肝和脑出血而死于胚胎期，AML1还可通过激活并刺激细胞周期素D2表达，缩短细胞周期G1期，加速进入S期，从而促进造血干/祖细胞的成熟与分化。ETO编码一个与哺乳动物同源的果蝇Nervy蛋白。ETO蛋白能直接与核受体辅助抑制因子N-CoR及Sin3A相互作用并招募一个活跃的组蛋白去乙酰化酶（HDAC，histone deacetylase），形成一个核辅助抑制复合物。在该复合物中，ETO蛋白行使连接蛋白的功能。融合基因产物包含AML1 DNA结合域，而激活域则被ETO取代。AML1-ETO结合至AML1靶序列后，通过AML1-ETO/NcoR/Sin3A/HDAC复合物抑制AML1介导的转录激活，呈现显性负调节作用。同时AML1/ETO还获得新的功能，能够激活抗凋亡基因BC12的表达，抑制细胞的凋亡。
除经典易位外，一些累及8q22及21q22的变异型易位也已被发现。简单变异易位如累及21q22的伙伴染色体有2q21，3p14，5q13，13q14，17q22。累及22q22的伙伴染色体有3q22，11q13，16q24，20p13，22q13，19q13等。同时累及8,21以及其他染色体异常，称为复合变异易位，至今已发现28余种，临床上尚无区别于典型t（8;21）的特征性表现。
B.t（15;17）（q22;q21）与PML-RARA：由Rowley 1977年首次鉴定，可见于70%的APL患者，分子检测显示100%APL具有t（15;17），由于它从未见于其他白细胞亚型和肿瘤，因此成为APL高度特异性细胞遗传学标志。
a.临床特征：临床上有多颗粒型和细颗粒型两种类型，以多颗粒型常见，约占80%的病例，表现为颗粒粗大，遮蔽于核上。20%的APL为细颗粒型，光镜难以鉴别，通过电镜及细胞化学染色可确定。
年轻患者，就诊时常有DIC表现，外周血常有三系减少，骨髓以异常早幼粒细胞为主，髓系过氧化物酶强阳性，免疫表型特征：可表达CD13，CD33;HLA-DR，CD2可在细颗粒APL中有表达。本组患者总的疗效好，生存期长。
b.基因特征：位于15q21上的RARα基因与位于17q21上的PML基因发生融合，形成两个融合转录本，即PML/RARα和RARα/PML。PML/RARα可见于100%APL患者中，而PML/RARα只有70%的病例可检测到。依据PML基因断裂点的不同可产生3种不同形式的融合转录本。
部分资料表明，短型与儿童APL有关，表现为高白细胞、细颗粒，预后差。具有长型或短型APL患者维A酸治疗有效；而具有变异型对维A酸敏感性差。
t（15;17）
部分资料表明，短型与儿童APL有关，表现为高白细胞、细颗粒，预后差。具有长型或短型APL患者维A酸治疗有效；而具有变异型对维A酸敏感性差。
t（15;17）变异易位包括简单变异易位和复杂变异易位，简单变异易位通常只累及RARα基因。下列3种已明确分子特征的易位。
PML具有肿瘤抑制功能，RARA具有分化启动与生长抑制活性，是正常造血所必需的。RARA转录调节作用是通过与视黄醛受体（retinoid X recepor，RXR）结合形成异二聚体，然后结合至许多基因启动子中的维A酸反应元件（Retinoic acid response elements，RAREs）而调控这些基因的表达。当RARA不与配体结合时，则与N-CoR/mSin3A/HDAC结合形成核辅助抑制复合物，呈现转录抑制。当RARA与配体结合后，则脱离核辅助抑制复合物，转而与具有乙酰基转移酶作用的大分子结合，使组蛋白乙酰化，导致染色质结构改变，转录激活。
PML/RARA可与PML或其他维A酸结合蛋白结合，以显性负性作用方式抑制野型PML及RARA的功能。PML/RARA与PML结合使PML脱离正常生理定位，失去抑制细胞生长的功能。PML/RARA与RAREs结合，可竞争性抑制RARA与RAREs的结合，不能启动靶基因的转录；PML/RARA与N-CoR/mSin3A/HDAC转录抑制复合物高亲和力结合，生理水平的全反式维A酸（all-transretinoic acid，ATRA）难以使其解离，使靶基因处于转录关闭状态，髓系分化阻滞。ATRA的治疗原理在于一方面可使PML/RARA降解；另一方面使PML/RARA脱离转录抑制复合物，并启动靶基因的转录，诱导细胞分化。
复杂变异易位至今已发现23种之多，尽管累及除15,17以外的一个或多个染色体，但分子检测都能发现PML/RARα融合基因。且这些病例皆能获得与典型易位相似的维A酸治疗疗效，从而表明，维A酸的疗效与PML/RARα融合转录本密切相关。
C.16q异常与CBFB：1983年Arthur和Bloomfild首次描述5例AML患者（AML-M2 3例，AML-M4 2例）骨髓中伴有过量的嗜酸细胞，且这5例患者染色体核型皆有16q-。Le Bea报道18例AML-M4患者伴有嗜酸细胞增高，15例为inv（16）（p13q22），3例为t（16;16）（p13;q22）。这种嗜酸细胞异常与特征性染色体改变的关系在第4届国际白血病染色体专题讨论会上被确定。最近的WHO髓系恶性肿瘤的分类系统中将伴有16q22异常的AML患者作为独立的亚型存在。它有3种类型，按出现频率依次为：inv（16）（p13q22）；del（16）（q22）；t（16;16）（p13;q22），三者具有相同的断裂位点和临床特征。
该异常可见于5%～10%AML及23%AML-M4类型。在AML-M2，M4，M5型少量病例中可检测到该异常。中位年龄40岁，肝脾肿大，高白细胞，20%～25%患者细胞常超过100×109/L，易有中枢神经系统受累。细胞形态表现为骨髓除幼稚粒单细胞外，还出现大量异常嗜酸粒细胞，表现为单核细胞样的核及嗜酸性颗粒中混杂不典型嗜碱性颗粒。血中嗜酸粒细胞在正常范围。免疫表型可表达全髓标志CD13、干细胞抗原CD34，还表达粒/单标志CD11b，CD11c，CD14，CD33;CD2，HLA-DR也可表达。常见的继发性染色体改变 8， 22。分子特征为16短臂编码平滑肌肌凝蛋白重链（Smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC）基因与CBFβ融合，形成CBFB-SMMHC融合基因。CBF是一个异二聚体转录因子，累及鼠白血病致病及T细胞受体基因表达。CBFB与CBFA形成同二聚体，虽不与DNA结合，但可增强AML1与DNA的结合能力。易位导致融合基因产物大量滞留在胞浆内并与CBFA结合形成异二聚体，阻止CBFA进入核内，干扰CBFA的转录激活作用及CBFA与CBFB的协同作用。 D.11q23异常与MLL基因：1980年，Berger及其同事首次报道10例急性粒单细胞白血病（AmoL）伴有高频率的11q异常。随后一个较大系列的研究发现35%AmoL患者有11q异常，且多见于M5a型。Rowley进一步证实11q异常与儿童AML-M5a尤其相关。于是在第4届白血病染色体专题讨论会上确定11q异常、M5型年轻患者之间的相关性。最新WHO分型将其确定为AML伴有11q23（MLL）异常。
5%～6%AML，22%AML-M5，85%经拓扑酶Ⅱ抑制剂治疗后继发性AML可见到11q23异常。常见的易位形式按出现频率依次为：t（9;11）（p21;q23），t（6;11）（q26;q23），t（10;11）（p11-15;q23），t（11;17）（q23;q21），t（11;19）（q23;p13-1），t（11;19）（q23;p13-3）等。t（4;11）（q21;q23）主要见于ALL。近年来发现的MLL部分串联重复是11q23异常的另一种形式。
a.t（9;11）（p22;q23）：是11q23异常中最常见的易位形式。欧洲11q23协作组总结108例AML患者，占总11q23异常的19.64%; 8是其最常见的附加异常。75%为AML-M5型，尤以M5α常见。表达CD13，CD33，CD11，CD14，CD15等髓系抗原，半数患者表达CD34，1/4患者协同表达B系标志CD10，CD19。总的预后良好。但患者的年龄，白细胞计数，有无中枢神经系统累及也决定了患者的预后差异。低白细胞计数，年龄1～9岁，无CNS累及预后最佳。易位导致9p22上的AF9与11q23上的MLL基因融合形成MLL-AF9融合基因。
