诊断MPGN需要排除所有继发性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病、其他感染或结缔组织病。MPGN的诊断主要通过组织病理学的检查，随着丙型肝炎相关性MPGN、HIV相关MPGNC的日趋流行，对表面上看似原发性MPGN的患者必须做相应的血清学检查。常见需要鉴别的疾病有：
1.糖尿病肾病 MPGN的结节状损害出现在大多数肾小球中，而糖尿病肾病发生结节状损害的小球相对较少，另外从免疫病理学上可以进行鉴别。
2.淀粉样变肾病 HE、刚果红染色及电镜下完全可以鉴别。
3.轻链肾炎 光镜下与MPGN难以鉴别，免疫病理学可以明确区分。
4.狼疮性肾炎 慢性低补体血症应与狼疮性肾炎进行鉴别。狼疮性肾炎可以出现多种类型的病理学改变，如可出现类似于Ⅰ、Ⅲ型MPGN样的改变，但狼疮性肾炎在肾小球内可有IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q的沉积，即“满堂亮”表现，而MPGN同时出现多种免疫球蛋白及补体沉积的情形罕见。
5.过敏性紫癜肾炎 可出现类似于MPGN样的病理变化，鉴别的要点为紫癜性肾炎肾小球系膜区及毛细血管襻上有大量的IgA沉积，还可表现出皮肤紫癜、关节痛和腹痛等。
6.感染后肾炎 感染后肾炎与MPGN的Ⅰ型有时难以鉴别，但一般感染后肾炎的病程比较短。偶尔感染后肾炎也可发展为MPGN。
