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多发性骨髓瘤

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多发性骨髓瘤治疗方法_如何治疗多发性骨髓瘤

  (一)治疗

  1.支持治疗 支持治疗在本病的治疗上占有重要地位,不容忽视。

  长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功不全,鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活动时,可予止痛剂或局部放射达到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者,应配用轻便矫正性支架加以保护。既可减轻疼痛,又可防止病理性骨折。对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者,需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床,防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

  贫血应得到改善或纠正。输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上,以改善患者一般情况,使之能够耐受化疗。红细胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时,可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时,可采用血浆交换法,迅速去除异常大量免疫球蛋白,降低血浆黏滞度,缓解症状。高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5~10U/(kg·d)、静脉滴注帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)60~90mg/d,口服泼尼松(60mg/d)可有效降低血钙。高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)300~600mg/d可有效降低血尿酸水平。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成,治疗上一方面给予补液,使尿量达到1500~2000ml/d,另一方面及时处理高钙血症。对肾功能不全患者,按肾功能不全治疗原则处理。

  ①血红蛋白低于60g/L,输注红细胞;②高钙血症:等渗盐水水化,强的松:20mg,口服,3~4次/d;③高尿酸血症:别嘌呤醇:0.2mg,口服,3次/d;④高粘滞血症 :血浆交换治疗;⑤肾功能衰竭:血液透析;⑥感染:联合应用抗生素治疗,对反复感染的病人用青霉素、丙种球蛋白预防性注射有效。

  本病患者易并发感染,应注意预防感冒,保持口腔卫生。一旦发生感染,应针对病原菌选用有效抗生素,力求早期控制感染。肌内注射人血丙种球蛋白难以达到有效预防感染作用。静脉输注大剂量人血丙种球蛋白在本病预防和治疗感染的作用尚在研究之中。

  2.化疗 化疗是本病的主要治疗手段。新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。

  作为单药治疗,苯丙氨酸氮芥(米尔法兰,左旋苯丙氨酸氮芥)、环磷酰胺、 氮甲(甲酰溶肉瘤素,N-甲)、丙卡巴肼(甲基苄肼)、卡莫司汀(双氯乙亚硝脲、卡氮芥,BCNU)、洛莫司汀(氯乙环己基亚硝脲、罗氮芥、CCNU)、长春新碱、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷(足叶乙甙、VPl6)等均有疗效。

  (1)方案:应用最久、疗效较好的是应用联合化疗。

  ①MP方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰) 8mg/m2 ,口服,第l~4天(或4mg/m2,口服,第1~7天);泼尼松 60~80mg,口服,第1~7天,4周为1疗程。MP的有效率约为50%,中数生存期24~30个月,80%患者在5年内死亡。

  ②M2方案:卡莫司汀(卡氮芥)00.5mg/kg,静注,第1天;环磷酰胺10mg/kg,静注,第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第l~4天;泼尼松1mg/kg,口服,第1~7天,0.5mg/kg,口服,第8~14天;长春新碱0.03mg/kg,静注,第21天,5周为1疗程。

  ③VBMCP方案:长春新碱1.2mg/m2,静注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2,静注,第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)8mg/m2 ,口服,第l~4天;环磷酰胺400mg/m2,静注,第1天;泼尼松40mg/m2,口服,第1~7天,20mg/m2,口服,第8~14天,5周为一疗程。

  ④VMCP/VBAP方案:长春新碱1mg/m2,静注,第1天,苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)6mg/m2 ,口服,第l~4天,环磷酰胺125mg/m2,口服,第l~4天,泼尼松60mg/m2 ,口服,第l~4天,3周为一疗程;长春新碱1mg/m2 ,静注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2 ,静注,第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2,静注,第1天;泼尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周为1疗程。两个方案交替使用。

  (2)目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)(HDM)方案治疗。

  ①VAD方案:长春新碱0.4mg/24h持续静脉滴入4天,多柔比星(阿霉素)10mg/(m2· 24h)持续静脉滴入4天,地塞米松40mg,口服,第1~4天、第9~12天、第17~20天,25天为1疗程。此方案对难治性病例的有效率为45%~66%,中数生存期11~16个月,主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染。对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例,可在化疗的同时加用MDR逆转剂,即维拉帕米(异博定)40~80mg 口服,3次/d,或环孢素4mg/kg,静注,2次/d ,第1~3天,2.5mg/kg 静注,2次/d,第4~5天。也可1∶3服,环孢素(CsA) 5mg/(kg·d)。

  ②大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)50~100mg/m2,静注,第1天。此方案的有效率约40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以注意。

  除上述VAD、VAD加MDR逆转剂和HDM方案外,对难治性病例尚可选择CBV(环磷酰胺、卡莫司汀(卡氮芥)、依托泊苷(足叶乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足叶乙甙)、地塞米松、多柔比星(阿霉素)、顺铂)方案。两者的有效率均约40%。有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg,2次/d对本病有效,甚至对化疗耐药的病例也可能奏效。口服沙利度胺(反应停)由200mg/d逐渐增至400~800mg/d,用药6周以上,有效率约为30%,副作用有嗜睡、便秘、乏力、周围神经病等。

  关于维持治疗,在20世纪70年代末期和80年代曾采用MP或联合用药方案间歇治疗作为化疗取得完全缓解后的长期维持治疗,但均未能取得明显延长缓解期的肯定效果。这是由于残留瘤细胞多系耐药细胞,故化疗难以奏效。近年来研究免疫治疗,例如将患者瘤细胞与其树突状细胞(Dendritic cell)在体外融合,制成瘤苗,接种于缓解期患者,期望激活患者免疫效应细胞,杀伤残留的MM细胞。

  3.干扰素及其他生物反应调节剂 干扰素是具有抗病毒、影响(抑制或刺激)细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用,同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用,因此被用于肿瘤包括本病的治疗。应用干扰素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,单药治疗本病初治患者的有效率为10%~20%,多为部分缓解。若与化疗合并使用,是否优于单用化疗尚有争论,虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期,但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响。至于难治性病例,各家报告均认为干扰素α很难奏效。对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗,虽然部分研究报告持否定态度,但是多数研究肯定应用干扰素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,长期注射]作为维持治疗,可以获得延长缓解期的效果。此一争论尚待进一步研究澄清。

  白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高,这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用,因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病,初步报告有一定疗效,但有待进一步研究证实。

  骨痛是本病的主要症状之一,帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变,用法为60~90mg,静脉滴注,每月1次,可重复使用。新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784,Statins)治疗溶骨性病变,已进入临床试验。

  有研究报告维A酸通过对IL-6受体的负调控,抑制骨髓瘤细胞生长,而取得一定疗效。对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。

  4.放射治疗 放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗,同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。此外,对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗,有效率约为50%。放射剂量一般为上半身625cGy,或下半身850cGy。近年来由于骨髓移植的进展,周身放疗多作为移植前预处理措施之一,而不再单独使用。

  5.手术治疗 当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时,可以进行病椎切除、人工椎体置换固定术。成功的手术将使患者避免发生截瘫,在一定程度上恢复活动能力,提高生命质量。

  6.造血干细胞移植 化疗虽在本病取得了显著疗效,但未能治愈本病,故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。

  骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活。对于本病,多采用大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140~200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作为预处理。也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天)、依托泊苷(足叶乙甙)250mg/m2(-8天、-6天)、苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140mg/m2(-2天)和TBI 850cGy(-1天)作为预处理。近年来的总结性研究认为,单用苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)200mg/m2作为预处理效果相对较好。①同基因骨髓移植:美国西雅图研究中心报告7例本病患者接受了同卵双生兄弟的同基因骨髓移植,其中2例已分别无病生存8年和15年以上(1994)。瑞典报告6例同基因骨髓移植,其中3例已存活6年以上。表明骨髓移植可能治愈本病。②异基因骨髓移植:欧洲骨髓移植组织报告90例、美国西雅图组报告50例、意大利报告27例、加拿大报告17例本病患者接受了异基因骨髓移植,结果相近:4年生存率约30%,10年生存率约20%,但移植相关病死率高达40%~50%。对异基因骨髓移植后复发患者输注供者去CD8的T淋巴细胞,产生移植物抗肿瘤效应(GVL)可能使部分患者重获缓解。目前一般认为,异基因骨髓移植对本病虽有肯定疗效并有望治愈部分患者,但此疗法有一定的危险性,特别是移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和骨髓移植相关病死率较高,故应注意选择合适病例进行异基因骨髓移植。多数学者主张对年龄55岁以下、有HLA相合血缘相关供髓者、预后较差的本病患者应争取尽早进行骨髓移植,而对具有上述条件但预后较好的患者,则应推迟至第1次复发时再进行骨髓移植。③自体骨髓移植:由于目前采用的预处理方案难于保证彻底清除患者体内瘤细胞,同时又缺少有效的体外净化骨髓的方法,因而进行自体骨髓移植后的复发率较高,疗效有限。虽有研究报告肯定自体骨髓移植可提高缓解率,但对能否延长缓解期则无定论。自体骨髓移植对本病疗效的提高有赖于预处理方案的改进和体外骨髓净化研究的进展。④自体外周血干细胞移植:本病患者外周血中仅有少量瘤细胞是应用此法治疗本病的有利之处。通常在化疗后骨髓造血功能恢复早期,配合应用G-CSF等细胞因子动员骨髓造血干细胞逸入外周血收集并储存外周血干细胞,待患者接受大剂量化疗和TBI后,再回输给患者。不同医疗中心报告的疗效有所不同,一般认为,无论在缓解率抑或在无病生存期方面自体外周血干细胞移植可能优于单纯化疗,但最终难免复发。对此疗法的研究,目前正在积极进行之中。

  7.CD20单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤 利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2 ,1次/周×4周,共用4次为1个周期,间歇6个月进行第2个周期,总共6个周期,给利妥昔单抗(美罗华)的第35天予苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第1~4天,泼尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重复1次。

  疗效判断标准:判断本病疗效的重要指标是:血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白减少50%以上,浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。次要标准,骨髓中浆(瘤)细胞减少<5%,血红蛋白增加20g/L,血钙及尿素氮降至正常水平,凡经治疗后,M蛋白消失,其他上述各项指标均可达到正常水平者为完全缓解达到至少1项,主要指标和至少2项次要指标者为部分缓解。完全缓解率和部分缓解率之和为总有效率。

  (二)预后

  与本病预后有关的因素有:临床分期(包括肾功能)、免疫球蛋白分型、浆(瘤)细胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年,而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响。轻链型预后较差,IgA型预后也逊于IgG型。浆(瘤)细胞分化不良者预后劣于浆(瘤)细胞分化较好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相对分子质量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,几乎全部由肾脏排出,近端肾小管以胞饮形式摄取,在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素,血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高由组织坏死释放引起,见于多种炎症、组织或肿瘤坏死,虽不具特异性,但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数(plasma cell labelling index,PCL1)代表浆(瘤)细胞合成DNA状况,反映骨髓瘤进展状态,PCLI<1.0属低危组,PCLI<3.0表示骨髓瘤处进展状态,属高危组。此外,对于C反应蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否为独立的具有预后意义的因素,目前存在不同意见,尚无定论。

  本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析,可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准,下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同时PCLI≥1%,此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言,在目前的以化疗为主要治疗的条件下,本病患者的中数生存期为30~36个月。导致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭,少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡。约有5%患者转变为急性白血病,多为急性浆细胞白血病,但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。

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