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食管癌

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食管癌原因_由什么原因引起食管癌

  (一)发病原因

  食管癌有高发区这一特点说明该地区具备其发生的条件,如存在强致癌物、促癌物,缺乏一些抗癌因素以及有遗传易感性等。但是各国各地研究结果很不一致,反映了食管癌的病因是多种多样的。西方学者多认为吸烟和饮酒是主要原因,在我国林县这个高发区,因为贫穷,居民饮酒才是近一、二十年的事。

  目前,食管癌的病因虽尚未完全明了,但近年来国内外对食管癌病因进行了多途径探索。从亚硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面,多层次进行研究和探索,获得了很有意义的进展。一般认为食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果,与食管癌发病的有关因素如下:

  1.生活饮食习惯与食管慢性刺激

  (1)吸烟与食管癌:西方学者多认为吸烟可能是食管癌发生的主要因素。通过流行病学调查发现一些食管癌高发区居民吸烟相当普遍,一些地区居民不吸烟,食管癌则很少见。如Paymaster报道嗜好吸黑檀叶烟和咀嚼萎叶的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中,食管癌发病率高,而无此嗜好的拜火教徒中食管癌则很少见。故认为嗜烟可能是食管上段癌和中段癌发病率高的原因。但国内既往的流行病学调查却没有发现吸烟与食管癌发生存在密切联系。现在看来既往这些研究绝大部分来自食管癌局部高发区,且仅局限于农村人口。近年来我国学者同时对高发区、低发区以及城市、乡村食管癌进行了大量流行病学调查,多数仍认为吸烟可能也是我国食管癌发生不可忽视的促癌因素。许多研究表明烟草是一种致癌物质,其对人体的危害是多效应的,烟草中的致癌物质有可能随唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌变。现已发现香烟的烟和焦油含有多种致癌物,如苯并α芘等多环芳烃、环氧化物、内酯、过氧化物及卤醚等,并且还含有多种亚硝基化合物如亚硝基吡咯烷、二甲基亚硝胺、亚硝基去甲烟碱或亚硝基新烟碱。此外烟雾中还有大量NO、NO2和烃类反应生成的烷类和烷氧自由基,这些成分可直接攻击细胞的脂肪、蛋白质和核酸等成分,造成细胞损伤,引起癌变。将烟草中几种化学物质分别加入饮水中喂饲Fisher大鼠30周,结果给予亚硝基去甲烟碱大鼠有12/20例发生食管肿瘤,其中3例为食管癌,进一步证实了烟草与食管癌发生的关系。

  (2)饮酒与食管癌:有关食管癌与饮酒的关系国外学者做了大量流行病学调查,他们发现许多食管癌患者有大量饮酒史,或者多是酿酒工人及与酒商有关的职员。最近英国和香港科学家调查了香港食管癌患者的吸烟及饮酒情况,经过详尽对比分析,发现饮酒可能比吸烟更容易致食管癌发生。国内学者张毓德等对1400名食管癌患者进行调查,发现病例组有阳性饮酒史(每周平均白酒2两以上,连续5年以上)者占26.9%,而对照组为17%。但刘伯齐等对江苏扬中县、新疆新源县及江苏淮安县的食管癌患者进行病例对照讲究,发现只有饮酒量大的淮安县为阳性结果。看来酒精的作用与其持续时间,饮量大小有一定关系。但目前尚无用酒精或酒类制品作诱发动物食管癌报道。比较公认的看法是酒本身可能并不直接致癌,但有促癌作用。酒精可以作为致癌物的溶剂,促进致癌物进入食管,造成食管黏膜损伤,为食管癌的发生创造条件。国内外一些研究发现有些酒中可能污染有亚硝胺、多环芳烃、酚类化合物、DDT等。这些污染物质可能会增强酒精对食管黏膜的损害。

  (3)饮食习惯与食管癌:经在高发区进行发病因素的调查,发现食管癌病人有食物粗、糊、进食过快、喜吃烫饮料的习惯,这些因素损伤了食管上皮,增加了致癌物的敏感性。多数研究表明,热食是食管癌的发病因素之一。在我国食管癌高发区中,许多居民和食管癌患者都有好吃热食习惯。研究者测量了高发区居民进食时碗内食物的温度,发现可高达70~80℃,最高为80~88℃。有报道用75℃热水灌饲小鼠,即可发现上皮细胞变性,黏膜炎症和细胞核酸代谢受影响,所以长期反复的热刺激,有可能促使食管发生癌变。也有报告认为进食过快、食物粗糙、蹲位进食及好饮浓茶、三餐不定时等与食管癌有关。

  哈萨克族人爱嚼刺激性很强含有烟草的“那斯”。在日本,喜吃烫粥烫茶人群均有较高的发病率。过量长期饮烈性酒及多量吸烟者在欧、美国家中可能是食管癌的重要原因。

  (4)食管慢性刺激:前已述及的一些致病因素都会造成对食管的刺激,长期反复刺激作用会进一步导致食管黏膜病变。研究发现某些食管病变,如食管贲门失弛缓症、慢性食管炎、食管良性狭窄和食管黏膜白斑病等的食管癌发病率较高,表明慢性刺激所引起的慢性损伤和炎症在食管癌的发病中起一定作用。

  2.营养因素和微量元素 近年来我国学者在一些食管癌防治现场做了大量营养学调查及营养干预实验。

  其中在河南林县开展的已历时近14年的中美合作(中国医学科学院肿瘤所与美国国立癌症研究所NCI)研究项目—营养干预试验已取得了一系列阶段性成果,在国内外产生了重大影响。研究发现营养缺乏是食管癌高发区较为普遍现象,维生素A、C、E、核黄素、烟酸、动物蛋白、脂肪、新鲜蔬菜、水果摄入量均较低。不少报道指出肉类、蛋类、蔬菜与水果的缺乏可增加患食管癌的危险性。中美学者发现补充富含高蛋白、维生素和矿物质的饮食,可以保护机体,预防食管癌。试验表明新鲜蔬菜、水果、茶叶、维生素有抗突变作用,相对缺乏应视为食管癌的危险因素。晚近有学者发现用单纯玉米饲料喂饲大鼠,可显著提高甲基苯基亚硝胺的致癌率,提示营养缺乏可提高食管上皮细胞对亚硝胺类致癌物的敏感性。一些动物实验还证实缺乏维生素A、C、E、核黄素均能促使食管发生病变,增强致癌物对食管的作用。深入分析发现维生素C可阻断致癌性N-亚硝基化合物的合成,核黄素缺乏可明显增加甲基苄基亚硝胺对大鼠食管癌的诱发率,并缩短其潜伏期。这进一步揭示了维生素类抗癌的机制。林县的研究成果表明给高发区人群补充核黄素和烟酸复方营养素可能降低食管癌的发病率。因此给高发区人群补充维生素可能是有效的预防措施。

  微量元素与肿瘤的关系已愈来愈引起人们关注,调查证实食管癌高发区水及土壤中的钼、硒、钴、锰、铁、镍、锌等微量元素含量偏低。钼的缺乏目前受到更多重视,已被认为是造成食管癌发病的因素,钼在自然界含量较低,且分布不均匀。对一些高发区人群血清钼检测发现其平均值为2.2~2.9ng/ml,明显低于非高发区人群血清钼的平均值(4.8~5.9ng/ml)。钼是植物亚硝酸还原酶的成分,缺钼可使环境及农作物中亚硝酸盐积聚,而施用钼肥则可增加食物钼含量,降低亚硝酸盐含量,人对钼的摄入量不足,还可影响一些酶的活性及生理功能,这可能也是导致食管癌发病率增高的原因之一。有的调查显示食管癌高发区缺硒。硒经谷胱甘肽过氧化物酶的作用,对细胞膜的过氧化具有保护作用,增强机体免疫反应及对癌的发生和生长的抵抗力。有机硒缺乏虽不一定能直接引起食管癌,但可增加对致癌物质的易感性。高发区人体及环境缺锌的研究已有报导,锌缺乏可导致免疫力下降。动物实验表明,镉对小鼠食管和前胃有诱发癌瘤的作用,提示镉可能是食管癌的一个危险因素。在林县对食管上皮增生患者补充多种维生素矿物质复方营养液,发现可使上皮增生逆转,癌变率均比对照组明显下降,说明食管癌的药物阻断二级预防已取得初步良好效果。

  3.亚硝胺类化合物 亚硝胺类化合物是已被公认的一种强致癌物质。现已证实约十多种亚硝胺能诱发动物的食管癌,包括甲基苄基亚硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亚硝胺(NSAR)、亚硝基吡咯烷(NPyr)和亚硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亚硝胺(NAMBNA)等。亚硝胺及其前体物广泛分布于环境中,通过饮水和食物进入人体。其前体物在胃内经亚硝化而产生亚硝胺。近年研究发现,食管癌高发区河南林县、河北磁县、涉县、广东汕头、山西垣曲和阳城的饮水中,硝酸盐的含量明显高于低发区。据调查食管癌高发区林县环境中检测出7种挥发性亚硝胺,阳性率高的有二甲基亚硝胺(64%),二丙基亚硝胺(30%)和二乙基亚硝胺(24%)。还测出玉米面中含有非挥发性肌氨酸亚硝胺,萝卜条中有脯氨酸亚硝胺。在林县被污染食品中亚硝酸盐和硝酸盐含量均较高。二级胺和三级胺也广泛分布在食物和环境中,在胃内酸性条件下,胺类和亚硝酸盐很易结合产生亚硝胺。据报告食管癌高发区居民食霉变食物,其中含较多亚硝胺及前体物质。霉菌不仅能还原硝酸盐为亚硝酸盐,且能分解食物蛋白质增加二级胺含量,从而促进亚硝胺的合成。陆士新在国际上首次报道不同食管癌死亡率地区居民从膳食中摄入不同量的亚硝胺,膳食中亚硝胺摄入量依次为:林县(高发)>济源(中高发)>禹县(低发)。结果表明:从膳食中摄入亚硝胺的量与食管癌的发病率成正相关。对林县人群胃液中总的亚硝胺含量进行测定发现,男性胃液中其含量平均为24.93ppb,而女性为20.51ppb,男性高于女性18%,这和林县食管癌发病率的男女比例吻合。林县人胃液中亚硝胺的含量和受检者食管上皮的病变、正常轻度增生、重度增生和癌变呈明显正相关。动物实验证明,亚硝胺能诱发动物食管癌,而阻断胺类的亚硝基化能预防食管癌的发生。林县人群尿中发现的一种新亚硝基化合物—亚硝基异脯氨酸,可引起NIH3T3细胞的恶性转化,接种裸鼠形成纤维肉瘤。近年来陆士新等应用林县环境中发现的NMBzA与人胎儿食管上皮共同培养三周后,将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上,同时以NMBzA继续喂饲裸鼠,结果在肠系膜上发生鳞癌,对照组裸鼠中无肿瘤。从NMBzA诱发的肿瘤组织提取DNA中发现存在AIu序列,结果证明诱发的肿瘤来源于人类组织。这些结果首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌,为林县食管癌亚硝胺病因提供了直接证据。

  酸菜是我国食管癌高发区林县、山西阳城、四川盐亭、江苏杨中等地的传统食品,除含有被污染的一些真菌外,还发现含有微量的苯并α芘和亚硝胺,并含有一种名叫Roussin红甲酯的亚硝基化合物。在林县约55%的酸菜含有这种化合物,含量在1~5ppm间。实验表明,Roussin红甲酯可使经3-甲基胆蒽启动作用的C3H/10T1/2细胞发生恶性转化,涂抹小鼠皮肤后可使表皮增厚并降低皮脂腺数目,这种化合物可能是存在酸菜中的一种促癌物。多项流行病学调查表明,酸菜是既含真菌又含亚硝胺类化合物的高发区发病因素之一。

  4.真菌及病毒的作用

  (1)真菌的作用:研究表明,我国食管癌高发区的发病与真菌性食管炎和真菌对食物的污染有关。通过多次对高发区林县、阳城、磁县、盐亭、南溴和新疆等地流行病学调查,发现粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食管癌的重要危险因素。例如黄曲霉毒素B1的致癌作用已得到公认。林县食物常被串珠镰刀菌、互隔交链孢霉、圆弧青霉、白地霉、黄曲霉等污染。这些真菌不仅能将硝酸盐还原成亚硝酸盐,还能分解蛋白质,增加食物中胺含量,促进亚硝胺的合成。霉变食物致癌作用已经动物实验证实。用霉变的玉米面(含串珠镰刀菌)诱发出了大鼠食管乳头状瘤、胃乳头状瘤以及食管磷癌,并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳头状瘤样改变。林县粮食中检出的串珠镰刀菌的含量和种类数,较国内外食管贲门癌低发区明显为高,与食管贲门癌发病率呈正相关。目前已从镰刀菌中分离鉴定出的真菌毒素包括雪腐镰刀菌烯醇、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、3-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、15-乙酰雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐镰刀菌烯醇和脱氧雪腐镰刀菌烯醇在霉变玉米中含量最高。以此两种毒素含量高的霉玉米按20%比例配成饮料喂饲小鼠,可以诱发出食管、前胃及腺胃增生性改变,提示此两种毒素具有潜在致癌作用。进一步证明镰刀菌可能是高发区主要致癌真菌之一。互隔交链孢霉也是近年来研究较多的真菌。互隔交链孢霉在河南食管癌5个高发县粮食中的污染率(6.53%)高于3个低发县(3.9%)。其含有的主要真菌毒素为互隔交链孢酚单甲醚(AME)和交链孢酚(AOH)。互隔交链孢霉的诱变性和致瘤性主要与这两种毒素有关。研究发现AME和AOH对TA102和E.Coli检试菌有诱变作用,能诱发人羊膜FL细胞的USD和ZBS细胞、大鼠肝细胞的DNA单链断裂。AME能干扰rRNA的转录活性,损伤人淋巴细胞DNA,诱发V79细胞突变,使NIH/3T3细胞转化,转化的细胞能在软琼脂上生长,接种BALB/C裸小鼠体内具有成瘤性。AME和AOH能促进脂质过氧化,抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性,脂质过氧化与细胞癌变有关。用AME或AOH分别在体外短期处理培养的人胚食管上皮,从中提取DNA,以此DNA转染NIH-3T3细胞,细胞发生了恶性转化。转化细胞可在软琼脂上生长并具有成瘤性。近年还证明AME或AOH处理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突变及扩增,C-myc基因的激活和扩增。AME和AOH诱发人胚食管上皮增生,后者还成功地诱发了食管鳞状细胞癌。上述结果表明互隔交链孢霉在人食管癌病因学中起重要作用。有些研究表明圆弧青霉的提取物诱发小鼠骨髓多染红细胞微核率与溶剂对照组相比有非常显著差别(P<0.01),呈明显的量效相关性。诱变试验提示圆弧青霉的代谢提取物能直接损伤遗传基因DNA。枯草杆菌DNA重组试验、UDs试验、DSL试验表明贺弧青霉确能产生诱变性物质。以上结果提示霉菌是食管癌发病因素之一。

  (2)病毒的作用:病毒在食管癌发病中的作用也引起了国内外学者的重视。目前研究的病毒主要为人乳头瘤状病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous,EBV)。

  ①HPV:人类乳头瘤状病毒感染与宫颈癌发生的关系已被公认。近年研究发现食管也是HPV感染的好发部位。据报道感染食管的HPV主要为6型、16型及18型,目前一些研究认为HPV16型与食管鳞癌发生有关,HPV18型与腺癌发生有关。国内对HPV16型研究较多,对食管癌及癌旁组织中HPV16 DNA检测表明,癌及癌旁组织HPV16 DNA检出率分别为60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常见现象,可能与食管癌发生有一定关系。HPV体外实验显示其具有引起细胞转化的作用,但HPV作用机理尚不清楚。有学者认为HPV DNA可以整合进食管癌组织DNA中,进而引起基因异常参与肿瘤发生发展。也有学者认为HPV可能通过减少局部的淋巴细胞,破坏机体局部的免疫监视系统,并与其他致癌因素协同作用进而导致食管癌的发生。但陆士新等运用分子杂交和多聚酶链式反应等方法未能在林县食管癌及癌旁组织中检出HPV DNA。看来HPV与食管癌关系尚需进一步研究。

  ②EB病毒:EBV与癌的关系过去文献主要集中在鼻咽癌上。与食管癌关系的报告尚不多见。国外Mori等发现食管癌中EB病毒阳性率为3.3%,国内吴名耀等发现食管癌:EBVLMP-1(潜在膜蛋白1)阳性率为6.3%。EBV阳性细胞可见胞浆疏松及空泡变性等形态学改变,这可能与EBV感染癌细胞所引起的反应有关。关于EBV阳性率与EBV的病原性联系,一般有2种假设:A.EBV感染发生在癌变之后,这种病人的黏膜上皮细胞EBV检测往往呈阴性;B.EBV感染发生在癌变之前,并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所发现的病例阳性率均较低,所以EBV与食管癌之间联系,尚待进一步研究。

  5.遗传因素 大量的研究表明癌症都是各种环境因素对具有不同遗传素质的个体长期反复作用的结果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例显著高于对照组,提示食管癌发病存在遗传倾向,遗传因素可能是发病的一个重要危险因子。随着分子生物学和分子遗传学的发展,众多证据表明正常细胞的恶性转化要涉及遗传物质结构和调节控制方面的改变,从上一代遗传下去的并非是肿瘤本身,而是对肿瘤的易感性。这种肿瘤易感性的本质可能是患者体内DNA结构异常或复制、转录、表达错误引起,或是与致癌物质活化,无害化所需酶活力减弱或丧失有关,也可能是先天性或后天获得性染色体畸变或某些免疫遗传缺陷的结果。有人观察到高发家族成员的染色体畸变率显著高于对照组。实验表明高发家族成员淋巴细胞更易发生姊妹染色体互换(SCE),并且在其染色体上已发现了可能的特有脆性部位,如1p13-p36和4q21-q31等,这些位点在食管癌发生中可能起某些重要的协同作用。已有研究发现,食管癌的家族易感性与家族性免疫缺陷有关,有癌家族史的食管癌患者及其亲属,某些免疫功能明显低于无癌家族的对照组,而且患者与其亲属多有类似的免疫功能缺陷。至于这种免疫功能紊乱是遗传抑或是环境因素所致,尚有待进一步研究。

  6.食管癌基因的研究

  (1)癌基因:对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行研究,发现多数C-mye,EGFR基因的扩增或表达增强。从中国、意大利和法国的食管癌高发区获得的食管标本中发现,32%的病例有cyclin D基因扩增,63%的病例有cyclin D mRNA过度表达。其他表达增强的还有Int-1、HER-1基因等,这些癌基因的高表达及过度扩增可能与食管癌的发生有关。

  (2)抑癌基因:约1/3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常如片段完全或部分丢失。约10%~70%食管癌存在p53基因突变,突变多集中在第5~9外显子,而p53基因丢失的检出率为43%~52%。食管癌APC、MCC基因的丢失率分别为50%和58%,其中腺癌的丢失率似乎高于鳞状细胞癌,DCC基因的丢失率为33%。而p16基因纯合丢失率为16.7%,以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要环节。

  (3)候选抑癌基因:最近陆士新等应用mRNA差异PCR显示技术,发现了4个人食管癌相关基因cDNA片段,分别命名为ECRG1~ECRG4,经过克隆和鉴定,确认ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相关的候选抑癌基因,它们与食管癌的发生发展可能有关。

  NMBzA与基因异常:研究环境致癌物与癌基因激活和抑癌基因失活的关系发现,NMBzA可导致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的扩增或高表达,并能导致抑癌基因Rb、APC和MCC突变或缺失。这些提示化学致癌物NMBzA在癌变的启动阶段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活,它可能是癌变的原因而不是结果。

  近年的研究应用林县环境中发现的甲基苄基亚硝胺(MBNA)与人胎儿食管上皮共同培养3周后,将上皮移植到BALB/C裸鼠肠系膜上,同时继续喂裸鼠MBNA,结果在肠系膜上发生鳞癌,食管无肿瘤,对照组裸鼠中无肿瘤。诱发肿瘤之DNA与人特殊重复序列一Alu序列进行核酸杂交,在诱发肿瘤中发现存在Alu序列,证明该肿瘤源于人类组织。实验首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌,为林县食管癌亚硝胺病因提供直接证据。

  以上资料提示人食管癌的发生是多因素、多阶段与多种癌基因作用的结果。

  (二)发病机制

  1.肿瘤部位分布 临床上通常将食管分为上、中、下三段。自食管入口至要主动脉弓上缘平面为上段,自下肺静脉下缘至贲门口为下段。1987年国际抗癌联盟(UICC)提出新的食管癌部位分段标准:食管入口至胸骨柄上缘平面为颈段,其下为胸段。胸段食管又分为上、中、下三段。自胸骨柄上缘平面至气管分叉平面为胸上段,气管分叉平面至贲门口(食管贲门交接处)平面以上为中段,以下为下段 (包括解剖学的腹段食管)(图1)。

  据过去资料统计,食管癌的发生部位虽然有一定的地区差别,但绝大多数国家的报道仍然比较一致,食管癌的好发部位是中1/3段占50%;其次是下1/3段,占30%;上1/3段较少,约20%。据河南林县人民医院以食管细胞学和X线相结合方法确定了633例食管癌的部位分布,上、中和下段各分别为11.7%、63.4%和24.9%。

  

 

  2.病理类型

  (1)大体类型:食管癌可分为早期和中晚期两大类。早期食管癌是指原位癌(上皮内癌)和早期浸润癌。后者癌组织侵入黏膜下层,但尚未侵及肌层。

  ①早期食管癌:早期病人症状不明显或症状轻微,只有在食管癌高发区经细胞学普查才可发现早期病例。病变多数限于黏膜表面,见不到明显肿块,故在肉眼分型时,早期与中晚期食管癌不同。病理特点,主要病变局限于食管壁的浅层,除少数乳头状肿瘤外,均无明显的肿块而表现为黏膜病变,近20年来对早期食管癌切除标本的形态学研究,一般将早期食管癌划分为以下四型:

  A.隐伏型:病变处食管黏膜与周围正常食管黏膜平齐,在新鲜标本可见病变处黏膜色泽较正常深,呈粉红色,黏膜内毛细血管扩张充血,表现为轻度充血斑或黏膜皱襞增粗,镜下均为原位癌。该型为食管癌最早的表现,极易在内镜检查中漏诊。

  B.糜烂型:病变处食管黏膜略凹陷或轻度糜烂,糜烂处色泽较深,边缘不规则呈地图状,与周围正常黏膜分界清。糜烂区呈细颗粒状,偶有残存的正常黏膜岛。除个别病例有纤维素性假膜覆盖外,多数糜烂面较清洁,镜下原位癌和早期浸润癌各占一半。

  C.斑块型:病变处食管黏膜略肿胀隆起,表面粗糙不平,色较灰暗,呈苍白色,有时可见小的糜烂区。病变边界清,有时可累及食管全周。食管黏膜皱襞增粗、紊乱与中断,黏膜表面粗糙,呈现粗细不等的颗粒与牛皮癣样表现。此型原位癌占1/3,早期浸润癌占2/3。

  D.乳头型:肿瘤呈明显结节状隆起,病变处食管黏膜呈乳头状,或蕈伞状向食管腔内突出,直径为1~3cm,与周围正常黏膜分界清,表面一般比较光滑,可有小的糜烂,有时有灰黄色炎性分泌物覆盖,偶有糜烂。镜下大都是早期浸润癌。

  早期病变一般很小,但可累及整个周径的黏膜,以斑块和糜烂型常见,乳头型与隐伏型较少见。其分布与中晚期食管癌相同,中段多见,下段次之(图2)。

  

 

  ②中晚期食管癌大体分为:中晚期食管癌病人临床上均有症状,大量病理材料分析表明,髓质型最多,占56.7%~58.5%;蕈伞型次之17%~18.4%;溃疡型又次之,占11%~13.2%;缩窄型(8.5%~9.5%)及腔内型(2.9%~5%)较少(图3,图4)。各型的瘤体长度不同,髓质型多数在5cm以上,而蕈伞型、溃疡型及缩窄型多数在5cm以下,腔内型有时瘤体很大,吞咽困难的程度与各型食管癌累及食管周径的范围有关。缩窄型与髓质型多数累及食管周径的大部分或全部。蕈伞型与溃疡型则多数未累及该段食管的全部周径,仍保留正常食管壁,故食物下咽时仍可舒张,因而吞咽困难不重。腔内型因占据管腔通道,故症状较明显。

  

 

  

 

  A.髓质型:肿瘤多已侵犯食管壁的全层,致管壁明显增厚,累及食管周径之大部或全周,癌上下缘呈坡状隆起,表面常有深浅不一的溃疡,肿瘤切面灰白,如脑髓样。此型多见,恶性程度高;

  B.蕈伞型:瘤体为卵圆形,呈蘑菇样向食管腔内突起,隆起边缘部分与周围食管黏膜境界清楚。瘤体表面多有浅溃疡,底凹凸不平,常覆盖一层褐色炎性渗出物。

  C.溃疡型:瘤体表面有较深溃疡,形态大小不一,溃疡一般深入肌层,有的甚至侵入食管周围纤维组织。

  D.缩窄型:瘤体形成明显的环形狭窄,累及食管全周,瘤体与正常组织分界不清,长度不超过5cm,表面糜烂,近侧食管腔显著扩张。另有少数食管癌标本,呈息肉样突向食管腔内,故有作者认为,这是食管癌的另一种类型—腔内型。

  (2)组织学类型与分级:根据食管癌的组织学特点可分为鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌、癌肉瘤四种类型。

  ①鳞状细胞癌:起源于食管黏膜,占全部食管癌的90%以上(图5)。Broder根据瘤细胞的分化程度,将其分为四级。

  

 

  BroderⅠ级:瘤细胞分化良好,细胞呈多角形,有很多的角化及细胞间桥,这种分化型癌细胞占75%以上。

  BroderⅡ级:癌细胞呈多角形或圆形,可见角化珠或散在性少量角化,细胞分化中等,细胞间桥偶然可见,核分裂象不多,可见分化型癌细胞约占50%~70%。

  BroderⅢ级:癌细胞分化较差,但仍可见多角型鳞状细胞癌的特点,甚至可见少许角化前物质,可见分化型癌细胞在25~50%。

  BroderⅣ级:癌组织呈低分化状态,切片中不见细胞角化及细胞间桥,但仍可见到多角形癌细胞的出现,可见分化型的癌细胞占25%以下。

  Broder四级分类有判断预后的意义,迄今国内外文献仍在恶性度分级上应用。但判断分化好及分化差的癌细胞所占比例可有主观性差异,癌组织的分化程度在不同部位可以不一致,因此百分比不易计算。近年来,不少学者根据癌细胞的分化程度将鳞状细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。Ⅰ级癌细胞常有明显角化现象,异型性不明显,核分裂少见;Ⅱ级癌细胞角化形成较少,异型性较明显,核分裂较常见;Ⅲ级癌细胞体积较小,胞浆较少,无角化形成,核分裂常见;这种三级分级法比较适用,也较容易掌握,但各家统计也有较大的差异,因此确定组织学分级的标准尚待进一步研究。

  ②腺癌:食管原发性腺癌比较少见,可分为以下几种类型:

  A.单纯腺癌:癌细胞呈立方形或柱状,核呈圆形、卵圆形或杆状,细胞核极相与细胞长径相平行,核染色质较粗,细胞可构成近似圆形的腺腔(图6)。

  

 

  B.腺鳞癌:包括腺棘癌和腺鳞癌。腺棘癌组织中有两种成分混杂存在,但腺癌组织呈明显的恶性,表现为细胞质较小,细胞核较大,核异形性明显,核染色质较粗,构成完整或不规则的腺腔样。在腺癌组织中,有分化良好的鳞状上皮细胞,细胞质丰富,核小,无异形性,甚至可见细胞间桥或角化物质出现。这种良好的鳞状上皮,呈明显的良性形态,临床预后一般较好,故当前多数作者称之为腺棘癌,或腺癌有鳞状上皮化生。腺鳞癌组织学图像,主要表现为鳞状上皮与柱状上皮均呈明显的恶性,两者细胞均有异形性。但腺癌部分有明显的腺腔结构,鳞状上皮部分亦呈恶性形态,有明确的多角形,有时可见到角化或细胞间桥(图7)。

  

 

  C.黏液表皮样癌:组织来自腺导管或腺泡,瘤组织有两种不同类型的细胞所组成,一种为表皮样细胞,瘤细胞呈多角形,胞浆或呈鳞状上皮样,或很小、呈基底细胞样,细胞大小形态比较一致,细胞核深染,分裂象很少,这种表皮样细胞,多呈丛状;另一种为分化的高柱状上皮细胞,胞浆丰富透明,细胞体积较大,胞核圆形,较小,大小形态比较一致,核位于高柱状细胞的基底部,瘤组织构成大小不一,形态不规则的腺腔样。上述两种细胞,混合存在,而表皮样细胞一般见于柱状细胞的基底部。

  D.腺样囊性癌:在组织形态上应与涎腺黏液表皮样癌一致,即在不同分化的鳞状细胞癌团块中有大小不等的腺腔,被覆黏液分泌细胞,分泌数量不等的黏液。有时形成黏液糊状。其组织发生尚无定论,有的主张来自食管黏液腺,有的认为系胚胎残余的柱状上皮癌变时可同时有向鳞状细胞分化,黏液表皮样癌的鳞状细胞成分常见基底样细胞(所谓中间型细胞),也是一个证据。

  对于食管下段腺癌的诊断,应持慎重态度,有不少所谓食管下段腺癌的病例,实际是胃贲门腺癌侵犯食管下段。诊断食管下段腺癌应符合下列标准:①腺癌是来自食管的黏膜组织或腺体;②应尽量确定癌组织与胃贲门柱状上皮鳞状上皮交界的相对位置。如能判断在交界处以上尚有一定距离则更佳;③若癌组织在食管确系原位癌,分化差时必须有特殊染色证实。

  ③未分化癌:在食管未分化癌中,主要为小细胞未分化癌(small cellesophagus caeinoma ,SCEC),大细胞未分化癌极其少见。食管小细胞未分化癌中,绝大多数为燕麦细胞癌型,这型癌细胞较小、圆形、卵圆形乃至梭形不等,可见典型燕麦状癌细胞,胞浆甚少,多呈裸核,染色质密集而深染,分裂象多见。排成大小不等片块或弥漫生长,其间可有少许纤维性间质,癌组织中也见假腺样排列区域。嗜银染色,癌细胞多阳性,电镜可见神经内分泌颗粒。

  文献报道SCEC发病率为0.05%~5.5%,并非少见。SCEC与食管鳞癌的发病年龄、性别、部位和临床症状等无明显差别;而病理组织形态与生物学特性两者显著不同,与肺小细胞癌相似,其主要表现:A.组织学特点,SCEC亦分为燕麦细胞、淋巴样细胞、中间细胞和混合细胞型。B.组化和免疫组化,嗜银染色阳性。C.SCEC侵袭性强,淋巴和(或)血行播散早,转移率高。

  SCEC的组织起源尚有争论,多数人认为源于食管黏膜内的Kulchisky细胞或多潜能原始干细胞,这是由于食管和呼吸系器官同属于原始前肠衍生物。气管与肺的类癌、小细胞癌多认为是来源库氏细胞,即APUD细胞。此外SCEC组化和免疫组化以及超微结构研究亦证明:其中相当一部分具有APUD细胞特征。近年来国内外许多学者认为胃肠道APUD细胞并非来自神经嵴,而是源于内胚层,可能是与胃肠腺上皮同源,即全能干细胞来源;他们推测食管黏膜多潜能原始干细胞充当了食管鳞癌和肺癌以及黏液细胞癌(具有神经内分泌燕麦颗粒或非燕麦之储备细胞癌)的先驱,后者还可向前者分化。

  ④癌肉瘤:较少见,瘤内主要为肉瘤成分,常为纤维肉瘤、少见为平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和未分化肉瘤等。癌组织成分较少,多局限在瘤蒂基底部黏膜和黏膜下层,少数可浸润肌层。

  3.食管癌的组织发生学 食管黏膜癌变的基础病变包括慢性食管炎、食管上皮增生和异性增生。从大量的研究工作来看,在食管癌高发区的居民中,慢性食管炎的发病率较高,同时由某些原因所造成的食管上皮异型增生也很高,这是食管癌高发区居民食管癌发病率高的基础。食管上皮的一般性增生是癌变的基础,一般不作为癌前病变。而食管上皮异型增生是一种癌前病变,根据对重度异型增生的细胞学追踪观察发现,重度异型增生5~8年的癌变率为15%~20%。

  从形态学及细胞生物学可以看到,食管上皮的增生与异型增生均是从基底细胞开始的。随着病变的进展,基底层和副基底层的上皮细胞形态学表现为增生或异型增生,核增大,核染色质增粗,核仁突出,分裂象增多。随着上皮增生、异型增生、原位癌、浸润癌的顺序,上皮细胞的生物学特性也发生一系列变化。显微分光光度计检测DNA含量发现,正常食管黏膜上皮的DNA均为二倍体或近二倍体,而异型增生DNA分布均以增殖倍体为主,也有相当一部分非整倍体出现,DNA合成明显增加。

  一般认为,食管癌的发生是由增生→异型增生→癌变的系列演变过程,也是由量变到质变的过程。在食管的基本背景(如炎症、增生、异型增生等)的基础上,上皮发生一系列增殖性改变。在这个基础上,由某些因素导致上皮细胞的突变,由良性增殖变为恶性增殖,最终发展为不可逆转的食管癌。一般认为食管癌的发生可能循以下模式(图8):

  

 

  很多食管疾病被认为是食管癌的癌前病变,如慢性食管炎、Barrett食管、溃疡性食管炎、食管狭窄症、白斑症、Hummer-Vinson综合征、巨食管症、食管失弛缓症等,但上述这些病变在我国食管癌患者中发生的比率并不高,在我国它们可能不是食管癌发生的主要原因。

  4.扩散与转移 食管癌的扩散和转移有途径

  (1)食管壁内扩散:食管黏膜和黏膜下层有丰富的纵形淋巴管互相交通,癌细胞可沿淋巴管向上下扩散。肿瘤的显微扩散大于肉眼所见,因为切下的食管标本短缩较多,尤其在甲醛固定后更多,其确实的扩散程度不易肯定,但认为向上扩散的距离远比向下为大,文献报道肿瘤上端切缘阳性与吻合口复发有关。向上扩散超过肿瘤缘5~6cm者并不少见,甚至有达10cm者,但向下扩散一般不超过5cm。有时癌细胞沿食管黏膜下扩散并非连续性而呈跳跃性的,因此手术切除足够的长度是十分重要的。

  (2)直接浸润:这是食管管壁浸润的进一步发展。癌细胞由黏膜向外扩展,达食管外,并侵入邻近器官。根据病变部位的不同,累及的器官也不同。食管上段癌可侵犯喉、气管、甲状腺及颈部软组织。中段食管癌以侵犯气管、支气管、肺、纵隔和主动脉为主。下段食管癌以侵犯纵隔、贲门、心包及胃等腹腔脏器。食管癌侵及纵隔的达到20%,而且中下段食管癌侵及纵隔者基本相同,前者19.5%,后者20.6%。因此,常有广泛的纵隔炎症,引起肺炎及肺脓肿形成。当侵及主动脉时可造成主动脉破裂,大出血死亡。

  (3)淋巴道转移:食管癌淋巴道转移途径与正常的淋巴引流基本上是一致的。因为食管的淋巴引流主要是纵行方向引流,纵行淋巴管是横行淋巴管的6倍,所以淋巴结的转移主要也是区域性和上下双向性的转移。首先主要是肿瘤所在部位的食管旁淋巴结,然后是颈段的颈深淋巴结和锁骨上淋巴结。胸上段的大部分沿食管旁向上至颈部淋巴结;胸中段的则既有向上到胸上段食管旁、气管旁淋巴结,甚至到颈部各组淋巴结的,也有向下到贲门旁、胃左动脉干等处淋巴结的转移,以上行为多;胸下段的也是上、下双向的转移;但以下行的转移为多。淋巴道转移的区域,受许多因素影响,Posllethwait综合9篇尸检材料,其淋巴结转移部位(表1)。

  

 

  一般肿瘤越大(长)、浸润越深、分化程度越低,越容易发生淋巴结转移。病变浸润越浅,发生连续性转移的机会越少,但发生跳跃性转移的机会越多。因为食管黏膜深层和黏膜下层具有沿食管纵轴排列的丰富的淋巴管网,互相沟通。黏膜下层淋巴管网通过侧支斜穿食管肌层与肌层外纤维膜之纵行淋巴管交通,该淋巴管在沿食管壁走行中注入各段食管旁淋巴结。早期当癌细胞侵入到食管黏膜深层至黏膜下的淋巴管内,上下流动,离开局部主病灶,直接随淋巴管流动转移至远隔淋巴结,构成跳跃性淋巴结转移。当癌浸润至食管外膜时,肿瘤不仅浸润浅部黏膜深层及黏膜下淋巴管,而且直接浸润至肌层外膜的深部淋巴管,所以随着远处跳跃性转移的同时,连续性转移也增加了。如果侵入淋巴管内的癌细胞或瘤栓随淋巴流离开主病灶,停留或栓塞在某一段淋巴管内,构成新的癌灶,即形成了食管壁内的跳跃性转移。

  (4)血行转移:比较少见,主要见于晚期病例,最常见转移至肝、肺、骨骼系统,还有少数转移到肾、肾上腺、腹膜、心和脑等。Domans报告824例食管癌,根据肿瘤发生 部位其转移的发生率见表2。

  

 

  5.病理分期 1987年国际抗癌联盟(UICC)提出食管癌的TNM分期法(表3)。

  

 

  表中Tis为原位癌,T1癌瘤侵及黏膜下,T2癌瘤侵及肌层,T3癌瘤侵透肌层到达纤维膜,T4癌瘤侵及相邻器官(图9)

  

 

  N0无区域淋巴结转移,要求检验标本至少包含6个淋巴结,N1有区域淋巴结转移(颈段食管癌包括颈部和锁骨上淋巴结;胸内食管癌包括纵隔淋巴结和胃周淋巴结,但不包括腹腔动脉旁淋巴结) 。

  M0无远处转移,M1有远处转移[包括远处淋巴结(或)其他器官]。1997年新版将M1分为M 1a及M1b,胸下段癌中,腹腔动脉旁淋巴结转移为M 1a,其他远处转移为M1b;胸上段癌有颈淋巴结转移为M 1a,其他远处转移为M1b;胸中段癌没有M 1a,非区域性淋巴结转移或其他远处转移为M1b。

食管癌原因_由什么原因引起食管癌
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